专利摘要

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种肝素化纤维素酯类液晶材料及其制备方法与应用。所述肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，包括以下步骤：将羟丙基纤维素溶解于醚类溶剂中，加入辛二酸进行酯化反应，反应结束后将得到的混合溶液清洗、透析、干燥，得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；将得到的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于有机溶剂中，成膜，干燥后，浸入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的柠檬酸盐缓冲溶液中并静置，最后将液晶膜浸入肝素钠溶液中反应，清洗，得到肝素化纤维素酯类液晶材料。所述的肝素化纤维素酯类液晶材料可应用于生物材料、医疗器件或制品。

权利要求

1.一种肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将羟丙基纤维素溶解于醚类试剂中，加入辛二酸进行酯化反应，反应结束后将得到的混合溶液清洗、透析、干燥，得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)肝素化纤维素酯类液晶材料的制备

将步骤(1)制备得到的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于有机试剂中，然后成膜并干燥；将干燥后的液晶膜浸入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的柠檬酸盐缓冲溶液中，静置；最后将液晶膜浸入肝素钠溶液中进行反应，清洗，得到肝素化纤维素酯类液晶材料。

2.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的羟丙基纤维素的分子量为80000～200000。

3.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的羟丙基纤维素与辛二酸质量比为(1:0.4)～(1:15)。

4.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的酯化反应的条件为：在45～55℃下反应3～6h。

5.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的终浓度为0.01～100g/mL，所述的柠檬酸盐缓冲液pH＝3.7～6.8。

6.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的静置的时间为2～8h，温度为4～40℃。

7.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的反应的条件为：在4～25℃下反应2～48h。

8.根据权利要求1所述的肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的肝素钠溶液为标准肝素、肝素钠盐或低分子量肝素的水溶液；

步骤(2)中所述的肝素钠溶液的浓度为0.2～100mg/mL。

9.一种肝素化纤维素酯类液晶材料，其特征在于：通过权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到。

10.权利要求9所述的肝素化纤维素酯类液晶材料在生物材料、医疗器件或制品中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种肝素化纤维素酯类液晶材料及其制备方法与应用。

背景技术

各类生物医用材料在人类心血管疾病防治中的应用越来越广泛，血液相容性是人造心血管材料以及与血液接触的医疗器械所必须具备的一种重要功能。生物材料的血液相容性指生物材料表面抑制血管内血液形成血栓的能力和生物材料对血液的溶血现象(红细胞破坏)、血小板功能降低、白细胞暂时性减少和功能下降以及补体激活等血液生理功能的影响，此外，还包括材料不致使血浆蛋白变性，不影响血液中存在的生命体多种酶的活性，不改变血液中电解质浓度渗透压，不引起有害的免疫反应等诸多问题。在新型血液相容性生物材料的设计开发过程中，上述血液相容性相关的问题一直是极具挑战性的部分，也是人造心血管材料以及与血液接触的医疗器械的核心技术问题。

液晶(LC)是一种介于液相和固相之间的中间相，既具有液体的流动性和连续性，又具有晶体分子排列的有序性和光学各向异性。许多研究已经证明：液晶态普遍存在于生物体内，细胞膜，多肽，核酸，血管内壁及机体内其它生物膜，尤其是与血液长期接触的细胞膜表面均处于流动的类脂层液晶态，由于生物膜表面的流动性，湿润性和有序性才使其具有良好的血液相容性。ZL2013 10185088.4制备了肝素化液晶态羟丙基纤维素酯，克服了CN1072021C使用的小分子液晶易于流失的不足，并且肝素化的表面不仅提高了材料抗凝血和抑制血小板吸附，还可以抑制补体激活，涂覆在心血管材料以及与血液接触的医疗器械表面可以明显的改善材料的血液相容性，具有广阔的市场前景。在ZL2013 10185088.4中，通过辛酰化处理维持材料的液晶态结构，然后通过液晶态材料的丙烯酰化引入可用于肝素化的功能团，制成膜材料后在碱性环境下使用Michal加成接枝肝素。

发明内容

为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述制备方法制备得到的肝素化纤维素酯类液晶材料，该材料的液晶态结构类似于血管内皮及人体内其他组织的液晶态结构，且固定于表面的肝素可赋予材料具有与血管内皮相似的表面负电性，进一步增进了材料的抗凝血性能，并使材料表面与人体组织界面之间的生物相容性更接近人体组织之间的生物相容性。

本发明的再一目的在于提供上述肝素化纤维素酯类液晶材料的应用。

本发明通过下述技术方案实现：

一种肝素化纤维素酯类液晶材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将羟丙基纤维素溶解于醚类试剂中，加入辛二酸进行酯化反应，反应结束后将得到的混合溶液清洗、透析、干燥，得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)肝素化纤维素酯类液晶材料的制备

将步骤(1)制备得到的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于有机试剂中，然后成膜并干燥；将干燥后的液晶膜浸入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的柠檬酸盐缓冲溶液中，静置；最后将液晶膜浸入肝素钠溶液中进行反应，清洗，得到肝素化纤维素酯类液晶材料；

步骤(1)中所述的羟丙基纤维素的分子量为80000～200000；

步骤(1)中所述的醚类试剂为四氢呋喃、乙醚、二丙醚和2-甲基呋喃中的至少一种；进一步优选为四氢呋喃；

步骤(1)中所述的羟丙基纤维素与辛二酸质量比为(1:0.4)～(1:15)；

步骤(1)中所述的羟丙基纤维素与辛二酸质量比优选为(1:0.5)～(1:10)；

步骤(1)中所述的酯化反应的条件为：在45～55℃下反应3～6h；

步骤(1)中所述的清洗的步骤为：向混合溶液加入去离子水析出沉淀物，搅拌后，静置，除去水溶液，将沉淀物溶于醚类溶剂中；其中，所述的搅拌的时间为3～6h，静置时间为10～30min；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二丙醚和2-甲基呋喃中的至少一种；优选为四氢呋喃；

步骤(1)中所述的透析是在四氢呋喃、乙醚、二丙醚和2-甲基呋喃中的至少一种中透析，所述的透析的时间为8～48h；

步骤(1)中所述的干燥为真空干燥；所述的真空干燥的条件为：压强为-0.05MPa，温度为45～55℃，时间为8～48h；

步骤(2)中所述的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的质量优选为2～25g；

步骤(2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇和丙酮中的至少一种；

步骤(2)中所述的有机试剂的体积优选为50mL；

步骤(2)中所述的成膜的温度为10～35℃；

步骤(2)中所述的干燥为真空干燥；所述的真空干燥的条件为：温度为10～35℃，时间为8～48h；

步骤(2)中所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的终浓度为0.01～100g/mL，所述的柠檬酸盐缓冲液pH＝3.7～6.8；

步骤(2)中所述的静置的时间为2～8h，温度为4～40℃；

步骤(2)中所述的肝素钠溶液为标准肝素、肝素钠盐或低分子量肝素的水溶液；

步骤(2)中所述的肝素钠溶液的浓度为0.2～100mg/mL；

步骤(2)中所述的肝素钠溶液的浓度优选为2～16mg/mL；

步骤(2)中所述的肝素钠溶液的体积优选为5～50mL；

步骤(2)中所述的反应的条件为：在4～25℃下反应2～48h；

步骤(2)中所述清洗是用去离子水清洗3～10次；

一种肝素化纤维素酯类液晶材料，通过上述制备方法制备得到；

所述的肝素化纤维素酯类液晶材料可应用于生物材料、医疗器件或制品；

本发明原理：基于仿生设计理念，在高分子液晶基质材料上通过键接间隔臂，利用间隔臂带有的功能团接枝肝素，这样既能保证肝素化的稳定性又能发挥肝素的活性。本发明合成的产物，既构建了类似血管内膜的液晶态结构，又结合有高效抗凝血作用的肝素成分，该种肝素化液晶态仿生材料与血液接触后，材料表面肝素首先迅速发挥作用，之后通过肝素与高分子液晶的协同效应，有效阻止或大幅度延缓材料表面血栓形成，增进材料抗凝血性能。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

(1)缩短合成路线：设计通过辛二酸与羟丙基纤维素的一步酯化反应替代辛酰化然后丙烯酰化的二步反应过程，获得的产物既能保留材料的液晶态结构又可同时引入用于肝素化的功能团，减少生产过程中的工艺路线，避免了资源、能源浪费，生产能耗低，降低成本，具有良好的工业化应用前景；

(2)本发明第一步反应制得的产物连接有更长的间隔臂，从而使肝素构象变化的位阻减小，共价键接肝素后可以赋予肝素更好的稳定性和活性，可以更好地发挥肝素的药理作用。

(3)从血液相容性高分子材料设计角度而言，本发明合成的产物，材料表面存有羧基对改善材料血液相容性有积极作用，采用本方法实施肝素化接枝反应后，残余的羧基可增进材料血液相容性的改善。既呈现血管内膜有序、流动的液晶态结构特征，又包含高效抗凝血性能的肝素组分，而且肝素的负电荷赋予材料具有类似血管内皮的负电性，当此类材料与血液接触时，肝素与高分子液晶产生协同作用，可以有效降低材料表面与血液之间的不利作用，显著提高材料的血液相容性。

(4)本发明合成的产物也可与常用的医用聚合物，如聚氨酯、聚氯乙烯，聚硅氧烷等复合制备聚合物/LC复合材料，不仅可以改善聚合物的血液相容性，液晶材料的粘弹性还可以改善常用聚合物的力学性能，减少聚合物对血细胞的剪切、破坏。

附图说明

图1是实施例1制备的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶和肝素化纤维素酯类液晶材料的POM图，其中，a：羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；b：肝素化纤维素酯类液晶材料。

图2是实施例1制备的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶和肝素化纤维素酯类液晶材料的x射线电子能谱谱图，其中，a：肝素化纤维素酯类液晶材料；b：羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶。

图3是实施例1制备的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶和肝素化纤维素酯类液晶材料的血小板粘附图，其中，a：羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶血小板粘附；b：肝素化纤维素酯类液晶材料血小板粘附。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将2g羟丙基纤维素(MW＝100,000，购买于Aldrich公司)溶解于四氢呋喃中；完全溶解后，加入6g辛二酸，在55℃条件下酯化反应4h；反应结束后向混合溶液加入200mL去离子水沉淀产物，搅拌5h后，静置15min，除去水溶液，将沉淀产物溶于四氢呋喃中，再加入200mL去离子水析出沉淀产物，搅拌5h后，静置15min，除去水溶液，将沉淀物溶于四氢呋喃中，重复上述加入去离子水，搅拌，静置，除水，将沉淀物溶于四氢呋喃的过程5次后，25℃下，在四氢呋喃中透析48h，除去残余的辛二酸等，在压强为-0.05MPa，温度为45℃的条件下干燥24h，即可得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的制备

将2.5g羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于50mL四氢呋喃中，得混合溶液，取16mL该混合溶液在直径为6cm的培养皿中25℃的条件下成膜并在25℃条件下干燥8h；将干燥后的液晶膜浸入1g/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的柠檬酸盐缓冲液(pH＝5)中，4℃下静置2h；取出液晶膜浸入20mL 10mg/mL的肝素钠溶液中，4℃下反应24h；去离子水冲洗3次后，即可得到表面肝素化的辛二酸羟丙基纤维素酯类液晶材料，即为肝素化纤维素酯类液晶材料。

经分光光度计测试(JINGHUA 754PC UV/VS Spectrophotometer，测试波长：630nm)，该表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的单位面积的肝素接枝含量为39.42μg/cm²。

本实施例步骤(1)制备得到的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶和步骤(2)制备得到的肝素化纤维素酯类液晶材料的POM图像见图1(所用仪器：偏光显微镜：Axioskop40,Carl Zeiss,德国)。从POM图像中可以看出羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶在偏光下显示典型的胆甾型液晶的彩色纹理织构，肝素化之后依然维持有胆甾型液晶的彩色纹理织构。

图2为使用ESCA LAB250 X射线光电子能谱仪测定本实施例步骤(1)制备得到的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶和步骤(2)制备得到的肝素化纤维素酯类液晶材料的结果。从图2中可见，肝素化纤维素酯类液晶材料(a)的XPS谱图在168.6eV和400.0eV处出现S(2p)和N(1s)的吸收峰，而羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶膜(b)的谱图却无此吸收峰。由于S和N这两种元素仅归属于肝素，说明肝素已接枝于羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶材料表面。

图3为本实施步骤(1)制备得到的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶和步骤(2)制备得到的肝素化纤维素酯类液晶材料的血小板粘附图，其中，a：羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；b：肝素化纤维素酯类液晶材料。血小板测试实验步骤：(1)用真空采血管抽取3.8％(质量分数)的枸橼酸钠新鲜抗凝兔血，以800g离心15min后，小心吸取各管上层清液混合，即为富血小板血浆(PRP)；(2)样品材料测试前用PBS溶液浸泡过夜；(3)将样品材料浸泡在PRP中，37℃下孵育60min；样品材料取出后用PBS溶液轻轻洗涤去表面松弛的血小板；在2.5％(质量分数)的戊二醛固定液中固定2h，固定后用PBS洗去戊二醛；样品材料取出后室温下自然干燥。用SEM观察血小板在样品表面黏附、聚集和变形情况(扫描电镜：XL30ESEM,Philips,荷兰)(参考文献：J.Yuan,S.C.Lin,J.Shen.Enhanced blood compatibility of polyurethane functionalized with sulfobetaine[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2008,66(1):90-95.)。从图3中可见，血小板均未被激活，但血小板在肝素化纤维素酯类液晶材料表面粘附的量少于羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶表面，说明肝素功能化后可进一步增进羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的血液相容性。

实施例2

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将4g羟丙基纤维素(MW＝80,000，购买于Aldrich公司)溶解于四氢呋喃中；完全溶解后，加入8g辛二酸，在45℃条件下酯化反应4h，反应结束后向混合溶液加入200mL去离子水沉淀产物，搅拌5h后，静置10min，除去水溶液，将沉淀产物溶于四氢呋喃中，再加入200mL去离子水析出沉淀产物，搅拌5h后，静置10min，除去水溶液，将沉淀物溶于四氢呋喃中，重复上述加入去离子水，搅拌，静置，除水，将沉淀物溶于四氢呋喃的过程5次后，25℃下，在乙醚中透析48h，除去残余的辛二酸等，在压强为-0.05MPa，温度为45℃的条件下干燥24h，即可得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的制备

将3g羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于50mL四氢呋喃中，得混合溶液，取18mL该混合溶液在直径为6cm的培养皿中25℃的条件下成膜并在25℃条件下干燥12h；将干燥后的液晶膜浸入1g/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的柠檬酸盐缓冲液(pH＝5)中，4℃下静置2h；取出液晶膜浸入20mL 10mg/mL的低分子量肝素溶液中，25℃下反应48h；去离子水冲洗5次后，即可得到表面肝素化的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶材料，即为肝素化纤维素酯类液晶材料。

经分光光度计测试(JINGHUA 754PC UV/VS Spectrophotometer，测试波长：630nm)，该表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的单位面积的肝素接枝含量为67.12μg/cm²。

实施例3

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将2g羟丙基纤维素(MW＝200,000，购买于Aldrich公司)溶解于四氢呋喃中；完全溶解后，加入8g辛二酸，在55℃条件下酯化反应4h，反应结束后向混合溶液加入200mL去离子水沉淀产物，搅拌3h后，静置15min，除去水溶液，将沉淀产物溶于四氢呋喃中，再加入200mL去离子水析出沉淀产物，搅拌3h后，静置15min，除去水溶液，将沉淀物溶于四氢呋喃中，重复上述加入去离子水，搅拌，静置，除水，将沉淀物溶于四氢呋喃的过程5次后，25℃下，在2-甲基呋喃中透析48h，除去残余的辛二酸等，在压强为-0.05MPa，温度为45℃的条件下干燥24h，即可得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的制备

将6g羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于50mL四氢呋喃中，得混合溶液，取18mL该混合溶液在直径为6cm的培养皿中25℃的条件下成膜，并在25℃条件下干燥24h；将干燥后的液晶膜浸入1g/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的柠檬酸盐缓冲液(pH＝5)中，4℃下静置2h；取出液晶膜浸入40mL 10mg/mL的标准肝素溶液中，4℃下反应2h；去离子水冲洗10次后，即可得到表面肝素化的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶材料，即为肝素化纤维素酯类液晶材料。

经分光光度计测试(JINGHUA 754PC UV/VS Spectrophotometer，测试波长：630nm)，该表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的单位面积的肝素接枝含量为9.42μg/cm²。

实施例4

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将4g羟丙基纤维素(MW＝200,000，购买于Aldrich公司)溶解于四氢呋喃中；完全溶解后，加入2g辛二酸，在50℃条件下酯化反应3h，反应结束后向混合溶液加入200mL去离子水沉淀产物，搅拌3h后，静置15min，除去水溶液，将沉淀产物溶于四氢呋喃中，再加入200mL去离子水析出沉淀产物，搅拌3h后，静置15min，除去水溶液，将沉淀物溶于四氢呋喃中，重复上述加入去离子水，搅拌，静置，除水，将沉淀物溶于四氢呋喃的过程5次后，25℃下，在2-甲基呋喃中透析8h，除去残余的辛二酸等，在压强为-0.05MPa，温度为55℃的条件下干燥8h，即可得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的制备；

将6g羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于50mL四氢呋喃中，得混合溶液，取18mL该混合溶液在直径为6cm的培养皿中10℃的条件下成膜并在10℃条件下干燥48h；将干燥后的液晶膜浸入0.01g/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的柠檬酸盐缓冲液(pH＝3.7)中，10℃下静置8h；取出液晶膜浸入40mL 10mg/mL的标准肝素溶液中，4℃下反应20h；去离子水冲洗10次后，即可得到表面肝素化的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶材料，即为肝素化纤维素酯类液晶材料。

经分光光度计测试(JINGHUA 754PC UV/VS Spectrophotometer，测试波长：630nm)，该表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的单位面积的肝素接枝含量为26.83μg/cm²。

实施例5

(1)羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶的制备

将2g羟丙基纤维素(MW＝200,000，购买于Aldrich公司)溶解于四氢呋喃中；完全溶解后，加入20g辛二酸，在45℃条件下酯化反应6h，反应结束后向混合溶液加入200mL去离子水沉淀产物，搅拌6h后，静置30min，除去水溶液，将沉淀产物溶于四氢呋喃中，再加入200mL去离子水析出沉淀产物，搅拌6h后，静置30min，除去水溶液，将沉淀物溶于四氢呋喃中，重复上述加入去离子水，搅拌，静置，除水，将沉淀物溶于四氢呋喃的过程5次后，25℃下，在2-甲基呋喃中透析36h，除去残余的辛二酸等，在压强为-0.05MPa，温度为55℃的条件下干燥20h，即可得到羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶；

(2)表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的制备；

将6g羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶溶于50mL四氢呋喃中，得混合溶液，取18mL该混合溶液在直径为6cm的培养皿中35℃的条件下成膜并在35℃条件下干燥8h；将干燥后的液晶膜浸入100g/mL的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的柠檬酸盐缓冲液(pH＝6.8)中，40℃下静置3h；取出液晶膜浸入40mL 10mg/mL的标准肝素溶液中，10℃下反应40h；去离子水冲洗10次后，即可得到表面肝素化的羟丙基纤维素辛二酸酯类液晶材料，即为肝素化纤维素酯类液晶材料。

经分光光度计测试(JINGHUA 754PC UV/VS Spectrophotometer，测试波长：630nm)，该表面肝素化的纤维素酯类液晶材料的单位面积的肝素接枝含量为38.53μg/cm²。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

一种肝素化纤维素酯类液晶材料及其制备方法与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。