专利摘要
提供了在与药物的均匀混溶性方面优异的热熔挤出物；以及生产在热熔挤出中能平稳供给粉末的热熔挤出物的方法。更具体地，提供了用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)，其具有经干式激光衍射所测量的70μm至300μm的体积平均粒度(D50)和0.25g/cm3至0.40g/cm3的松散堆积密度；以及包含该HPMCAS和药物的热熔挤出组合物。还提供了用于生产热熔挤出物的方法，其包括步骤：在热熔温度下热熔所述热熔挤出组合物，该热熔温度等于或高于HPMCAS的熔融温度，或者等于或高于HPMCAS和药物均熔融的温度；以及挤出经热熔的组合物。
权利要求
1.用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素，其具有经干式激光衍射所测量的70μm至300μm的体积平均粒度(D50)和0.25g/cm3至0.40g/cm3的松散堆积密度。
2.如权利要求1所述的用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素，其中所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素的压实度为15％至40％。
3.热熔挤出组合物，其包含权利要求1或2所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素和药物。
4.如权利要求3所述的热熔挤出组合物，其中所述药物是水溶性不良药物。
5.生产热熔挤出物的方法，其包括步骤：
在热熔温度下热熔包含醋酸琥珀羟丙甲纤维素和药物的热熔挤出组合物，其中所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素具有经干式激光衍射所测量的70μm至300μm的体积平均粒度(D50)和0.25g/cm3至0.40g/cm3的松散堆积密度，所述热熔温度等于或高于所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素的熔融温度，或者等于或高于所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素和所述药物均熔融的温度；以及
挤出所述热熔的组合物。
6.如权利要求5所述的生产热熔挤出物的方法，其中所述热熔温度为50℃至250℃。
说明书
发明背景
1.发明领域
本发明涉及醋酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)、包含HPMCAS的热熔挤出组合物及生产热熔挤出物的方法。
2.相关技术描述
近年来，通过在加热下热熔挤出药物和组合物的混合来生产制剂的方法受到关注。
例如，通过将水溶性不良的药物和聚合物经由热熔挤出法进行固化而获得的固体分散体呈现出改善的生物降解性，这是因为无定形形式的药物成分子状地分散在聚合物载体中，并且显著改善该药物的表观溶解度。可以在没有溶剂的情况下进行热熔挤出，因此其可应用于水不稳定性药物。在不存在溶剂回收的情况下，热熔挤出提供了多种优势，这包括：可以减少与安全或环境相关的担忧、可以节省溶剂回收步骤中的能量以及可以改善工作者的安全。此外，与常规的间歇式生产系统不同，热熔挤出允许连续生产，因此，从小时生产率和能耗的角度来看，其同样引人注目。
用于热熔挤出的聚合物的实例包括醋酸琥珀羟丙甲纤维素(下文也称为“HPMCAS”)，其具有引入的总共四个取代基，更具体地，具有引入纤维素骨架内以形成醚结构的两个取代基—甲氧基(-OCH3)和羟基丙氧基(-OC3H6OH)以及具有引入以形成酯结构的两个取代基—乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COC2H4COOH)。
对于通过热熔挤出方法获得的含HPMCAS的固体分散体，例如，提出了经由热熔挤出方法生产包含HPMCAS(商购的“AS-LF”，其具有0.16至0.35的摩尔取代和5μm的平均粒度)和水溶性不良药物的固体分散体的方法，其中向该固体分散体添加水以降低HPMCAS或药物的玻璃化转变温度或软化温度(WO 2003/077827)。
还提出了经由热熔挤出生产包含水溶性不良药物—泊沙康唑和粒度为0.2μm至1μm的羟丙基甲基纤维素衍生物聚合物的制剂的方法，其中羟丙基甲基纤维素衍生物聚合物为HPMCAS(商购的“AS-MF”，其具有0.15至0.34的摩尔取代和5μm的平均粒度，或者“AS-MG”，其具有0.15至0.34的摩尔取代和1mm的平均粒度)(JP 2011-516612T，其为WO 2009/129300的日本国家阶段公开文本)。
还提出肠溶制剂，其中诸如氢化蓖麻油的可熔物质用作粘合剂并且用平均粒度为1μm至500μm的肠溶物质的膜包衣含药物化合物的芯物质(JP04-290817A)。
发明概述
然而，WO 2003/077827或JP 2011-516612T中公开的平均粒度不大于10μm的商购的HPMCAS具有低的粉末流动性，这归因于小粒度和高聚集性。当使用热熔挤出机形成热熔挤出物时，药物和上述HPMCAS的粉末混合物可能在送料机的料斗中形成桥，由此阻止恒定送料和连续操作。这导致药物含量的均匀性降低以及HPMCAS与药物的重量比降低。不可避免地使用具有这样小平均粒度的HPMCAS的原因通常在于HPMCAS主要用作肠溶衣试剂，并且为了与水分散性肠溶衣试剂形成均匀的膜，需要更精细粉末形式的HPMCAS。用于溶剂包衣的平均粒度为0.5mm至1.0mm的商购的HPMCAS在粉末流动性方面是优异的。然而，当其用于藉由热熔挤出机生产固体分散体时，HPMCAS与药物的不良混溶性使所得固体分散体中药物含量的均匀性变差。具有大平均粒度的HPMCAS不可避免地用于溶剂包衣，通常是因为在制备溶液期间需要引起较少喷粉并易于操作的粉末。
JP 04-290817A涉及用于包裹含药物化合物的芯物质的外周的含HPMCAS的干燥包衣组合物。因此，药物未以无定形形式成分子状分散在肠溶物质中。
鉴于前述，完成本发明。本发明的目的是提供HPMCAS与药物之间的均匀混溶性优异的热熔挤出物，以及生产该热熔挤出物的方法，其中通过使用包含具有在预定范围内的平均粒度的HPMCAS的热熔挤出组合物来平稳地供给粉末以用于热熔挤出。
鉴于实现上述目的，本发明人已进行了广泛的研究。因此，发现通过调节HPMCAS的平均粒度以落入预定范围内，可以平稳地供给所得的HPMCAS，并且可以生产具有HPMCAS与药物之间的高混溶均匀性的热熔挤出物，从而完成本发明。
在本发明的一方面，提供了用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素，其具有经干式激光衍射所测量的70μm至300μm的体积平均粒度(D50)和0.25g/cm3至0.40g/cm3的松散堆积密度。在本发明的另一方面，还提供了包含醋酸琥珀羟丙甲纤维素和药物的热熔挤出组合物。在本发明的其他方面，还提供了生产热熔挤出物的方法，其包括步骤：在热熔温度下热熔包含醋酸琥珀羟丙甲纤维素和药物的热熔挤出组合物，所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素的体积平均粒度(D50)经干式激光衍射测量为70μm至300μm且其松散堆积密度为0.25g/cm3至0.40g/cm3，以及所述热熔温度等于或高于所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素的熔融温度，或者等于或高于所述醋酸琥珀羟丙甲纤维素和药物均熔融的温度；以及挤出所述热熔的组合物。
根据本发明，与以往相比可以更平稳地进行热熔挤出中的粉末供给，并且由于改善的与药物的混溶性，可以连续生产具有均匀药物含量的热熔挤出物。
优选实施方案的详述
下文更具体地描述本发明。
HPMCAS具有70μm至300μm、优选100μm至280μm、更优选100μm至200μm的体积平均粒度(D50)。通过使用干式激光衍射来测量体积平均粒度(D50)。当HPMCAS具有小于70μm的体积平均粒度时，其具有低的粉末流动性，从而其在送料机的料斗中形成桥，由此阻止连续操作。另外，由于与药物的混溶性变差且药物含量的均匀性变差，所得的固体制剂在其中不能具有必要量的药物。此外，由于HPMCAS与药物的重量比降低，药物不能变成无定形的，由此降低药物溶解度的改善。当HPMCAS具有大于300μm的体积平均粒度时，与通常具有1μm至50μm的平均粒度的药物在平均粒度方面的差异变得过大，从而在料斗中发生分离并且药物含量变化。因此，由于药物含量的均匀性变差，所得固体制剂在其中不能具有必要量的药物。当HPMCAS的粒度在热熔期间过大时，HPMCAS不能被充分熔融，由此降低了药物溶解度的改善。
术语“干式激光衍射”表示包括以下步骤的方法：使由压缩空气鼓吹的粉末样品经历激光束，并测量其衍射强度以测定体积平均粒度。例如，所述方法利用由Malvern Instruments,UK生产的“Mastersizer或由Sympatec,Germany.生产的“HELOS”。根据例如由The Society of Powder Technology,Japan和The Association of Powder Method Industry and Engineering,Japan编辑的、由Nikkei Gijutsu Tosho,1985,p88公开的“Kaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu”(“Illustration of Powder Physical Properties的修订和增补版”)的描述，体积平均粒度基于以下等式计算：{Σ(nD3)/Σn}1/3，其中D为颗粒直径，n为具有所述颗粒直径的颗粒的数目，并且Σn为颗粒的总数。D50表示累积粒度分布中在50％处的粒度。
HPMCAS的松散堆积密度为0.25g/ml至0.40g/ml，优选为0.30g/ml至0.40g/ml，更优选为0.33g/ml至0.38g/ml。当HPMCAS具有小于0.25g/ml的松散堆积密度时，HPMCAS变得过轻，从而其在送料机的料斗中形成桥，由此阻止连续操作。此外，由于与药物的混溶性变差和药物含量的均匀性变差，所得的固体制剂在其中不能具有必要量的药物，并且由于HPMCAS与药物的重量比降低，药物不能变成无定形的，由此降低药物溶解度的改善。当HPMCAS具有大于0.40g/ml的松散堆积密度时，HPMCAS变得过重，从而其引起料斗中的分离及药物含量的变化。另外，具有过高的松散堆积密度的HPMCAS需要大量时间来热熔HPMCAS，导致HPMCAS的不充分熔融及降低药物溶解度的改善。
术语“松散堆积密度”表示松散填充状态下的堆密度，并且可以在包括以下步骤的方法中测定松散堆积密度：从容器上方23cm处通过具有710μm的开口的Japan Industrial Standards(日本工业标准)(JIS)22-目筛将样品均匀装入直径为5.03cm、高为5.03cm且体积为100ml的圆柱容器(由不锈钢制成)内；夷平样品的顶表面，并称重填充有样品的容器。
从流动性的角度来看，HPMCAS的压实度优选为15％至40％，更优选为20％至35％。
术语“压实度”表示体积缩减的程度并可以由以下等式计算：
压实度(％)＝[{(振实堆积密度)-(松散堆积密度)}/(振实堆积密度)]×100
此处，术语“振实堆积密度”表示在通过叩击致密地填充样品之后测量的堆积密度。术语“叩击”表示使填充有样品的容器从预定高度重复落下以在容器底部上产生轻微冲击，并由此用样品致密地填充容器的操作。在实践中，在通过夷平样品的顶表面并随后称重填充有样品的容器来测量松散堆积密度之后，将盖子放在容器上。向其添加样品粉末，直至样品粉末达到该盖子的上端，然后从1.8cm的叩击高度叩击180次。在完成叩击之后，移除盖子，并在容器的上表面处夷平粉末的顶表面。该状态下的堆积密度指定为“振实堆积密度”。可以使用由Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试仪“PT-S”来实施上述测量操作。
从流动性的角度来看，HPMCAS的静止角优选为30°至45°，更优选为30°至40°。通过使用由Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试仪“PT-S”，使样品粉末从75mm高度向下流至由金属制成的且直径为80mm的盘形台上，直至获得恒定角度，并测量累积的粉末与该台之间的角度，从而测定静止角。该角度越小，粉末的流动性越优异。
作为HPMCAS的取代基，甲氧基的摩尔取代度不受特别限制，但优选为0.70至2.90，更优选为1.00至2.40，还更优选为1.4至1.9。
作为HPMCAS的取代基，羟基丙氧基的摩尔取代度不受特别限制，但优选为0.20至1.50，更优选为0.2至1.0，还更优选为0.40至0.90。
作为HPMCAS的取代基，乙酰基的摩尔取代度不受特别限制，但优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，还更优选为0.40至0.95。
作为HPMCAS的取代基，琥珀酰基的摩尔取代度不受特别限制，但优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，还更优选为0.10至0.60。
可以根据Official Monographs of the Japanese Pharmacopoeia,第16版,增刊I中所述的方法测量包括羟基丙氧基在内的HPMCAS的取代基的含量。
HPMCAS的2重量％的稀氢氧化钠水溶液(0.1mol/L NaOH)在20℃的粘度优选为1.1mPa·s至20mPa·s，更优选为1.5mPa·s至3.6mPa·s。当粘度小于1.1mPa·s时，在热熔挤出期间由于过低的熔融粘度而不能施加剪切力，这可能导致活塞或螺杆空转或可能导致难以从卸料口挤出。当粘度大于20mPa·s时，包含HPMCAS的热熔挤出组合物可能具有过高的粘度，可能向活塞或螺杆施加过度的扭矩，这可阻止活塞或螺杆的旋转，或可能出于安全原因而停机。根据第16版的日本药典(Japanese Pharmacopoeia)中的General Tests of HPMCAS来测量粘度。
可以使用例如JP 54-061282A中描述的方法制备HPMCAS。将也称为“羟丙基甲基纤维素”并用作原料的羟丙甲纤维素(下文也称为“HPMC”)溶解于冰醋酸中，并添加醋酸酐和琥珀酸酐作为酯化剂以及添加醋酸钠作为反应催化剂。使所得混合物在加热下反应。在反应完成之后，向反应混合物添加大量的水以使HPMCAS沉淀。由此获得的沉淀物用水洗涤，然后干燥，从而获得体积平均粒度为约0.5mm至2.0mm的粒状干燥产物。
将由此获得的干燥产物在研磨机中研磨以获得HPMCAS。因为HPMCAS具有低的软化温度，所以优选具有不易导致研磨产物的温度增加的结构的冲击式研磨机，例如喷射式磨机、切碎机或针磨机。
药物不受特别限制，只要其可口服给药。药物的实例包括：用于中枢神经系统的药物；用于心血管系统的药物；用于呼吸系统的药物；用于消化系统的药物；抗生素；镇咳药/祛痰药；抗组胺剂；镇痛剂、解热药和抗炎药；利尿剂；植物神经药物；抗疟药；止泻剂；精神药物；以及维生素及其衍生物的药物。
用于中枢神经系统的药物的实例包括：安定；艾地苯醌；阿司匹林；布洛芬；扑热息痛；萘普生；吡罗昔康；双氯芬酸(dichlofenac)；吲哚美辛；舒林酸；劳拉西泮；硝基安定；苯妥英；对乙酰氨基酚；乙水杨胺；酮基布洛芬；以及利眠宁。
用于心血管系统的药物的实例包括：吗多明；长春西汀；普萘洛尔；甲基多巴；双嘧达莫；呋塞米；氨苯蝶啶；硝苯地平；阿替洛尔；螺内酯；美托洛尔；吲哚洛尔；卡托普利；硝酸异山梨酯；盐酸地拉普利；盐酸甲氯芬酯；盐酸地尔硫卓；盐酸依替福林；洋地黄毒苷；盐酸普萘洛尔；以及盐酸阿普洛尔。
用于呼吸系统的药物的实例包括：氨来占诺；右美沙芬；茶碱；伪麻黄碱；沙丁胺醇；以及愈创甘油醚(guaiphenecin)。
用于消化系统的药物的实例包括：具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物，例如2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西咪替丁；雷尼替丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶；以及5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括：盐酸酞氨西林；盐酸巴氨西林；头孢克洛；以及红霉素。
止咳药/祛痰药的实例包括：盐酸诺斯卡品；柠檬酸喷托维林；氢溴酸右美沙芬；柠檬酸异米尼尔；以及磷酸二甲啡烷。
抗组胺药的实例包括：马来酸氯苯吡胺；盐酸苯海拉明；以及盐酸异丙嗪。
镇痛药、退热药和消炎药的实例包括：布洛芬；双氯芬酸钠；氟芬那酸；安乃近；阿司匹林；以及酮基布洛芬。
利尿药的实例包括咖啡因。
自主神经药物的实例包括：磷酸双氢可待因；盐酸dl-甲基麻黄碱；硫酸阿托品；氯乙酰胆碱；以及新斯的明。
抗疟药的实例包括盐酸奎宁。
止泻剂的实例包括盐酸洛哌丁胺。
神经治疗药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的药物的实例包括：维生素A；维生素B1；呋喃硫胺；维生素B2；维生素B6；维生素B12；维生素C；维生素D；维生素E；维生素K；泛酸钙；以及氨甲环酸。
特别地，根据本发明，使用HPMCAS作为水溶性不良药物的载体可以改善水溶性不良药物的溶解度。本文所用的术语“水溶性不良药物”表示在第16版日本药典中所述的在水中“稍微可溶”、“极微可溶”或“几乎不溶、或不溶”的药物。当将1g或1mL固体形式的药物放入烧杯中、将水倒入该烧杯、并在20±5℃下将所得混合物剧烈振荡以混合30秒，5分钟时间间隔时，术语“稍微可溶”表示在30分钟内需要100mL至小于1,000mL的水溶解药物的溶解程度。术语“极微可溶”表示以相同方式在30分钟内需要1,000mL至小于10,000mL的水溶解药物的溶解程度。术语“几乎不溶或不溶”表示以相同方式在30分钟内需要10,000mL以上的水溶解1g或1mL固体形式的药物的溶解程度。
在上述药物测试中，水溶性不良药物的溶解表示其溶于水中或变得与水混溶，因此不存在纤维或类似的物质，或者若存在，则仅存在痕量的纤维或类似的物质。
水溶性不良药物的具体实例包括：基于唑的化合物，例如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和叶菌唑；基于二氢吡啶的化合物，例如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、非洛地平和依服地平；基于丙酸的化合物，例如布洛芬、酮基布洛芬和萘普生；以及基于吲哚-乙酸的化合物，例如吲哚美辛和阿西美辛。额外的实例包括：灰黄霉素；苯妥英；卡马西平；以及双嘧达莫。
HPMCAS与药物的重量比不受特别限制。从无定形形式的储存稳定性的角度来看，其优选为1:0.01至1:100，更优选为1:0.1至1:10，还更优选为1:0.2至1:5。
根据本发明，组合物还可包含任选的添加剂，例如增塑剂或表面活性剂，以改善热熔挤出期间的可成形性。
增塑剂的实例包括：丙酮；高级醇，优选包括C10至C20醇，例如十六烷醇和十八烷醇；多元醇，优选包括二醇、三醇、四醇、五醇和六醇，例如甘露醇、山梨醇和甘油；蜂蜡；柠檬酸三乙酯；亚烷基二醇，例如聚乙二醇和丙二醇；三乙酸甘油酯；癸二酸二丁酯；单硬脂酸甘油酯；以及醋酸单甘油酯。
表面活性剂的实例包括：阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；非离子表面活性剂，例如甘油二酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween20、60和80)、甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯；以及天然表面活性剂，例如卵磷脂和牛磺胆酸钠。
从储存稳定性的角度来看，组合物包含优选为30重量％以下的量的增塑剂和优选为10重量％以下的量的表面活性剂，各自基于HPMCAS的重量。
热熔挤出物可任选包含本领域中常用的多种添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和防聚集剂，从而热熔挤出物可用作口服固体制剂，例如片剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂和膜制剂。
赋形剂的实例包括：糖，例如蔗糖、乳糖、甘露醇和葡萄糖；淀粉；以及结晶纤维素。固体制剂可以以5重量％至80重量％的量包含赋形剂。
粘合剂的实例包括：聚乙烯醇；聚丙烯酸；聚乙烯吡咯烷酮；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；聚乙二醇；阿拉伯树胶；明胶；以及淀粉。固体制剂可以以0.5重量％至5重量％的量包含粘合剂。
崩解剂的实例包括：低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐；交联羧甲基纤维素钠；羧甲基淀粉钠；交联聚维酮；结晶纤维素；以及结晶纤维素羧甲基纤维素钠。固体制剂可以以1重量％至10重量％的量包含崩解剂。
润滑剂和防聚集添加剂的实例包括：滑石；硬脂酸镁；硬脂酸钙；硅胶；硬脂酸；蜡；氢化油；聚乙二醇；以及苯甲酸钠。固体制剂可以分别以0.1重量％至5重量％的量包含润滑剂和/或防聚集添加剂。
由此获得的口服固体制剂可包含具有诸如甲基纤维素或羟丙甲纤维素的水溶性包衣剂的膜包衣，或具有诸如醋酸琥珀羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素或甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯共聚物的肠溶包衣剂的肠溶衣。
接下来，描述生产热熔挤出物的方法。
首先，通过将体积平均粒度(D50)为70μm至300μm且松散堆积密度为0.25g/cm3至0.40g/cm3的HPMCAS、药物和任选的组分混合来制备热熔挤出组合物。将由此获得的热熔挤出组合物从热熔挤出机的料斗装入热熔挤出机，并挤压成期望的形状，例如圆柱形或膜形以及圆形或四边形，从而获得热熔挤出物。
热熔挤出机不受特别限制，只要其具有以下结构，所述结构能够在系统中加热HPMCAS、药物等以熔融；用活塞或螺杆向所得混合物施加剪切力来捏合该混合物；然后从模具挤出经捏合的混合物。从获得更均匀的挤出物的角度来看，双螺杆挤出机是优选的。具体实例包括：Toyo Seiki Seisaku-sho生产的“Capilograph”(单轴活塞式挤出机)、由Leistritz生产的“Nano-16”(双螺杆挤出机)以及由Thermofisher Scientific生产的“MiniLab”(双螺杆挤出机)和“PharmaLab”(双螺杆挤出机)。
热熔温度不受特别限制。热熔温度优选为将热熔挤出组合物熔融以用于药物或聚合物的平稳挤出和降解的温度，这是因为可以尽可能地避免加热。更具体地，当不形成固体分散体时，热熔温度优选为等于或高于HPMCAS的熔融温度的温度。当形成固体分散体时，热熔温度优选为等于或高于使HPMCAS和药物均熔融的温度。此外，当药物的添加降低了HPMCAS的熔融温度时，热熔温度优选为等于或高于使HPMCAS和药物均熔融的温度。更具体地，热熔温度优选为50℃至250℃，更优选60℃至200℃，还更优选90℃至190℃。当热熔温度低于50℃时，挤出可由于不充分的熔融而难以完成。当热熔温度高于250℃时，分子量可由于HPMCAS或药物的降解而降低，并且可由于取代基的水解而发生失活。
热熔挤出条件不受特别限制，只要其允许在热熔挤出期间挤出粘度优选为1Pa·s至100,000Pa·s的热熔挤出组合物。当使用单轴活塞式挤出机时，挤出速率优选为1mm/min至1,000mm/min，更优选为10mm/min至500mm/min。当使用双螺杆挤出机时，螺杆旋转数优选为1rpm至1,000rpm，更优选1rpm至500rpm。当挤出速率小于1mm/min或螺杆旋转数小于1rpm时，由于长时间停留在系统中而可能发生热降解。当挤出速率大于1,000mm/min或螺杆旋转数大于1,000rpm时，在捏合部分的热熔程序可能变得不充分，从而热熔挤出物中药物和聚合物的熔融条件可能不均匀。
通过挤出而获得的热熔挤出物在排出模具端口之后由室温(1℃至30℃)的自然空气或由冷却空气冷却。为了使药物的热降解最小，并且在如果药物是无定形药物的情况下为了防止药物的重结晶，期望将热熔挤出物冷却至优选50℃以下，更优选室温以下(30℃以下)。
可以通过使用切割机将冷却后的热熔挤出物任选地制粒成0.1mm至5mm的小丸，或可以将由此获得的小丸以粒度受控方式研磨成颗粒或粉末。对于研磨，诸如喷射式磨机、切碎机或针磨机的冲击式研磨机是优选的，因为冲击式研磨机的结构不能导致研磨产物的温度增加。当切割机或研磨机中的温度变得高时，颗粒可由于HPMCAS的热软化而彼此牢固地粘附，从而在冷却空气下研磨是优选的。
实施例
下文通过实施例和比较例来具体描述本发明。然而，其不应解释为本发明仅限于实施例或被实施例所限制。
HPMCAS-7的生产
在50-L捏合机中，放入12kg冰醋酸，将6kg的甲氧基摩尔取代度为1.91且羟基丙氧基摩尔取代度为0.24的羟丙甲纤维素(HPMC)添加入捏合机以将HPMC溶解在冰醋酸中。向所得的溶液添加3.5kg醋酸酐、1.2kg琥珀酸酐和2.9kg醋酸钠，并且使所得混合物在85℃反应5小时。在向反应混合物添加纯净水(6.7kg)并搅拌所得混合物之后，向其再添加纯净水以使颗粒形式的HPMCAS沉淀。通过过滤来收集粗制HPMCAS。将粗制HPMCAS用纯净水洗涤，干燥，然后通过具有1,700μm开口的10-目筛来筛分，从而获得最终含水量为1.2重量％的HPMCAS-7。
根据第16版日本药典增刊I所述的方法测量所得的HPMCAS-7的每一取代基的含量。因此，发现HPMCAS-7具有22.9重量％的甲氧基含量(甲氧基的摩尔取代度：1.87)、7.0重量％的羟基丙氧基含量(羟基丙氧基的摩尔取代度：0.24)、7.9重量％的乙酰基含量(乙酰基的摩尔取代度：0.47)以及12.7重量％的琥珀酰基含量(琥珀酰基的摩尔取代度：0.32)。
由此获得的HPMCAS-7具有500μm的体积平均粒度和0.420的松散堆积密度。
HPMCAS-1的生产
使用由Hosokawa Micron Corporation生产的针磨机“100UPZ”，以20kg/hr的进料速率和1,500rpm的盘转速研磨HPMCAS-7，从而获得具有如表1所示的粉末性质的HPMCAS-1。
HPMCAS-2的生产
使用由Nippon Pneumatic Mfg.Co.,Ltd.生产的喷射式磨机“CPY-2”，以20kg/hr的进料速率和0.4MPa的研磨压研磨HPMCAS-7，从而获得具有如表1所示的粉末性质的HPMCAS-2。
HPMCAS-3的生产
使用由Hosokawa Micron Corporation生产的针磨机“100UPZ”，以20kg/hr的进料速率和1,000rpm的盘转速研磨HPMCAS-7，从而获得具有如表1所示的粉末性质的HPMCAS-3。
HPMCAS-4的生产
使用由Hosokawa Micron Corporation生产的针磨机“100UPZ”，以20kg/hr的进料速率和500rpm的盘转速研磨HPMCAS-7，从而获得具有如表1所示的粉末性质的HPMCAS-4。
HPMCAS-6的生产
使用由Nippon Pneumatic Mfg.Co.,Ltd.生产的喷射式磨机“CPY-2”，以10kg/hr的进料速率和0.5MPa的研磨压研磨HPMCAS-7，从而获得具有如表1所示的粉末性质的HPMCAS-6。
HPMCAS-5
作为HPMCAS-5，将由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.生产的体积平均粒度为约5μm的“Shin-Etsu AQOAT AS-MF”用作HPMCAS的商购精细粉末。
HPMCAS-1至HPMCAS-7的流动性评价
表1示出通过使用由Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试仪“PT-S”，每一由此获得的HPMCAS的松散堆积密度、振实堆积密度、压实度和静止角的测量结果。对于用作流动性指征的压实度和静止角，HPMCAS-1至HPMCAS-4表现出比HPMCAS-5和HPMCAS-6更低的值，这表明HPMCAS-1至HPMCAS-4在流动性方面是优异的。
表1
HPMCAS-1至HPMCAS-7的进料速率评价
将300g的每一HPMCAS-1至HPMCAS-7引入至螺杆直径为55mm且螺杆转速为10rpm的单螺杆粉末进料机的粉末进料口中，并以20秒的间隔，6次测量卸料口处的粉末进料速率(g/min)。上述操作进行3次，并由总计测量18次的进料速率的平均值和标准偏差来测定作为进料速率变异指征的变异系数Cv[Cv＝(标准偏差/平均值)×100]。结果示于表2中。
具有比HPMCAS-5至HPMCAS-7更低的Cv值的HPMCAS-1至HPMCAS-4在流动方面是优异的，并且在热熔挤出期间的恒定供给粉末方面也是优异的。
表2
HPMCAS-1至HPMCAS-7的均匀混溶性评价
在聚乙烯袋中灌装30g的平均粒度为25μm的维生素C粉末作为模型药物和90g的每一HPMCAS-1至HPMCAS-7。在用手摇晃10次后，将所得的混合物置入由KUMA Engineering Co.,Ltd.生产的粉末进料机“Accurate”中，然后以80rpm的螺杆转速排出。随时间从由此排出的HPMCAS中采样约4g，进行9次。从每一部分精确称重0.4g，并使用纯净水萃取维生素C。在通过膜过滤器过滤和稀释之后，使用UV分光光度计在257nm波长和10mm光程长度下测量吸光度。依据每一部分中的维生素C含量来测定变异系数Cv，Cv＝(标准偏差/平均值)×100。表3示出结果。HPMCAS-1至HPMCAS-4的变异系数值低于HPMCAS-5至HPMCAS-7的变异系数值，这表明HPMCAS-1至HPMCAS-4在热熔挤出期间混溶性方面是优异的。
表3
实施例1至4及比较例1至2
固体分散体的制备
通过将HPMCAS-1(实施例1)、HPMCAS-2(实施例2)、HPMCAS-3(实施例3)、HPMCAS-4(实施例4)、HPMCAS-7(比较例1)各自与水溶性不良药物硝苯地平在研钵中(HPMCAS：硝苯地平的质量比为1:0.5)混合，制备热熔挤出组合物。使用由Toyo Seiki Seisaku-sho,Ltd.生产的模具直径为1mm且模具高度为10mm的热熔挤出测试设备“Capilograph”(单轴活塞式熔融挤出机)以50mm/min的挤出速率进行每一所得混合物在160℃下的热熔挤出。
使用由Osaka Chemical Co.,Ltd.生产的研磨机“Wonder Blender WB-1”以20,000rpm研磨所得的热熔挤出物，然后通过30-目筛过滤。由此获得的粉末进行第16版日本药典中所述的溶出试验。
通过使用900ml的在第16版日本药典的Disintegration Test(崩解试验)中所用的pH值为6.8的第二流体和由Toyama Sangyo Co.,Ltd.生产的溶出测试仪“NTR-6100A”以100rpm的桨叶转速测量在10分钟后从270mg所得粉末(相当于90mg硝苯地平)中洗脱出的硝苯地平的溶出率(重量％)。基于先前的在已知浓度下绘制的吸光度校正曲线，由在325nm和10mm光程长度下的UV吸光度测定硝苯地平的量。表4示出结果。在比较例2中，对硝苯地平松散粉末进行相同的测试。测量10分钟后的溶出率，因为通常在10分钟后观察到最大的溶出率。
表4
与比较例2中的硝苯地平松散粉末相比，在实施例1至4中各自获得的粉末表现出硝苯地平溶出率的显著改善。在比较例1中获得的粉末劣于实施例1至4中获得的粉末的溶出改善。这可能是因为在热熔挤出期间溶解度不足并且由于大粒度和高的松散堆积密度而不充分地形成固体分散体。
对实施例1至4中各自获得的粉末进行粉末X-射线衍射分析。因此，没有观察到硝苯地平的晶体峰特征。因此，显然，在通过热熔挤出获得的固体分散体中，硝苯地平以无定形形式分散于HPMCAS中。
用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素、热熔挤出组合物及生产热熔挤出物的方法专利购买费用说明
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A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
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Q:专利著录项目变更费用如何缴交
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A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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