专利摘要

本发明涉及取代的吡咯化合物，其调节蛋白激酶活性，且因此可用于治疗由失调的蛋白激酶活性、特别是JAK家族激酶引起的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含所述化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

权利要求

1.式(I)的化合物或其可药用盐:

其中:

环W是吡咯；

R1是任选地被取代的芳基或杂芳基；

R2是CN或CONR6R7，其中R6和R7独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的5至7元的杂环基，其任选地包含一个另外的选自N、O和S的杂原子；

R3是氢、卤代或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

R4是任选地被取代的杂芳基，其选自

其中:

R8是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基、COR9、CONR10R11和SO₂R12,

其中:

R9是任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

R10和R11独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的5至7元的杂环基，其任选地包含一个另外的选自N、O和S的杂原子；

R12是任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

R5是氢、卤代或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基。

2.如权利要求1中定义的式(I)的化合物，其中:

R1是任选地被取代的芳基。

3.如权利要求1中定义的式(I)的化合物，其中:

R1是任选地被取代的杂芳基。

4.如权利要求1或2中定义的式(I)的化合物，其中:

R2是CN。

5.如权利要求1或2中定义的式(I)的化合物，其中:

R2是CONR6R7，其中R6和R7如权利要求1中所定义。

6.如权利要求1、2、4或5中定义的式(I)的化合物，其中:

R3是氢。

7.如权利要求1、2、4或5中定义的式(I)的化合物，其中:

R5是氢。

8.化合物或其可药用盐，其选自:

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物9)；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物63)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物68)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物72)；

3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物123)；

3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物124)；

3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物125)；

3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物129)；

3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物130)；

3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物131)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物189)；

2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物190)；

2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物191)；

2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物192)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物197)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物198)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物199)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物204)；

2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物205)；

2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物206)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物211)；

5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物212)；

2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物213)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物218)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物219)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物220)；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物229)；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物234)；

4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物235)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物236)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物237)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物240)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物241)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物244)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物245)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物246)；

4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物256)；

4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物270)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物301)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物302)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物303)；

2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物318)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物321)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物322)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物323)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物331)；和

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物335)。

9.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤:

步骤1:将式(II)衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1和R3如权利要求1中所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

或者:

步骤1a:将式(III)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1、R3如上文所定义，X是卤素，且PG是保护基团、诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧羰基；

步骤2:将得到的式(IV)化合物与式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

其中R1、R3如上文所定义，且PG是保护基团、诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧羰基、苯磺酰基

R4-X

(V)

其中R4如权利要求1中所定义，且X是卤素；

步骤3:对得到的式(VI)化合物脱保护

其中R1、R3、R4如上文所定义，且PG是保护基团、诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧羰基、苯磺酰基，得到式(Ia)化合物

其中R1、R3、R4如上文所定义，R2是CN，且R5是氢；

或者

步骤4:将式(VII)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1和R3如上文所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

步骤5:将得到的式(VIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

其中R1和R3如上文所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

步骤6:在碱性条件下水解得到的式(IX)的羧酸酯

其中R1、R3、R4和PG如上文所定义；

步骤7:通过与式(XI)的胺衍生物反应

NHR6R7(XI)

其中R6和R7如权利要求1中所定义，将得到的式(X)的羧酸酰胺化

其中R1、R3和R4如上文所定义，得到式(Ia)化合物

其中R2是CONR6R7，R5是氢，R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义；

或者

步骤8:将式(XII)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1、R3和R5如上文所定义，且X是卤素；

步骤9:将得到的式(XIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

其中R1、R3和R5如上文所定义，得到式(Ib)的化合物

其中R1、R3、R4和R5如上文所定义，且R2是CN；

或者

步骤10:将式(XIV)的衍生物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物在碱存在下或金属-催化下反应，

其中R1、R3和R5如上文所定义，

得到式(Ic)的化合物

其中R1、R3、R4和R5如上文所定义，且R2是CN；

或者

步骤11:将式(XV)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1和R5如上文所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

步骤12:将得到的式(XVI)的化合物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

其中R1和R5如上文所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

步骤13:在碱性条件下水解得到的式(XVII)的羧酸酯

其中R1、R4和R5如上文所定义，且PG是保护基团；

步骤14:通过与如上文所定义的式(XI)的胺衍生物反应将得到的式(XVIII)的羧酸酰胺化

其中R1、R4和R5如上文所定义，得到式(Id)的化合物

其中R1、R4、R5、R6和R7如上文所定义，且R3是氢；

或者

步骤15:将(XIX)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1、R3和R5如上文所定义，PG是保护基团、诸如叔丁氧羰基，且X是卤素；

步骤16:将得到的式(XX)的化合物与如上文所定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

其中R1、R3和R5如上文所定义，且PG是保护基团、诸如叔丁氧羰基；

步骤17:将得到的式(XXI)的化合物脱保护

其中R1、R3、R4和R5如上文所定义，且PG是保护基团、诸如叔丁氧羰基；

步骤18:将得到的式(XXII)的化合物与如上文所定义的式(XI)的胺衍生物在三光气的存在下反应

其中R1、R3、R4和R5如上文所定义，得到式(Ie)的化合物

其中R2是CONR6R7，且R1、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义；

任选地将式(I)化合物转化为另一种不同的式(I)化合物，且如需要，将式(I)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(I)。

10.根据权利要求9的制备式(I)化合物的方法，其特征在于式(I)化合物向另一种式(I)的化合物的任选的转化通过一项或多项以下反应进行:

转化1)通过在酸性条件中水解将其中R2是CN的式(I)的化合物转化为其中R2是CONH₂的相应的式(I)的化合物，

转化2)将其中R2是CONH₂的式(I)的化合物转化为其中R2是CONR6R7的相应的式(I)的化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，但不都是氢

所述转化通过以下步骤进行：将式(I)的化合物进行的彻底的叔丁氧基羰基化，用式(XXIII)的胺衍生物处理，

NHR6R7(XXIII)

其中R6和R7如上文所定义，但不都是氢，以及将叔丁氧基羰基保护基团脱保护；

转化3)将其中R5是氢的式(Ia)的化合物或其中R3是氢的式(Id)的化合物转化为相应的式(Ia)或(Id)的化合物，在相应的式(Ia)或(Id)的化合物中R5或R3分别是任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基

所述转化通过用式R5–X(XXIV)或R3–X(XXV)的任选被取代的烷基卤化物处理来进行，其中R5或R3分别如上文所定义，且X是卤素。

11.治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物。

12.根据权利要求11的方法，其用于治疗由失调的JAK家族激酶活性引起的疾病和/或与失调的JAK家族激酶活性相关的疾病。

13.根据权利要求11的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。

14.根据权利要求11的方法，其中所述疾病选自癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫相关障碍、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病。

15.根据权利要求14的方法，其中所述癌症选自癌，诸如膀胱癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌；淋巴细胞系血液肿瘤，包括白血病、T和B急性淋巴细胞性白血病(ALL)包括DS-ALL、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；骨髓系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、急性巨核母细胞白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞性白血病；骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化和PV和ET继发性骨髓纤维化、慢性粒-单核细胞白血病；间充质源性肿瘤，包括肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、滤泡状甲状腺癌、卡波西肉瘤和间皮瘤。

16.根据权利要求14的方法，其中所述细胞增殖性障碍选自良性前列腺增生、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。

17.根据权利要求14的方法，其中所述病毒感染包括预防HIV-感染个体中的AIDS发展。

18.根据权利要求14的方法，其中所述免疫相关疾病选自移植排斥、皮肤病如银屑病、变态反应、哮喘和自身免疫介导的疾病例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩性侧索硬化。

19.根据权利要求14的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、神经变性疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克氏病)、亨廷顿病和皮克病。

20.根据权利要求14的方法，其中所述心血管疾病选自糖尿病原发性或继发性动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。

21.根据权利要求14的方法，其中骨丢失疾病选自骨质疏松和骨转移。

22.根据权利要求11的方法，其提供了肿瘤血管生成和转移抑制。

23.根据权利要求11的方法，还包括对有此需要的哺乳动物进行放射疗法或化学疗法方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。

24.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂、载体和/或稀释剂。

25.根据权利要求24的药物组合物，其还包含一种或多种化疗剂。

26.抑制JAK家族激酶蛋白活性的体外方法，其包括使所述蛋白质接触有效量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物。

27.产品，包含如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂，作为用于同时、单独或依次用于癌症疗法的组合制剂。

28.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐，其用作药物。

29.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗癌症的方法。

30.如权利要求1中所以定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的应用。

说明书

本发明涉及一些取代的吡咯化合物，其调节蛋白激酶活性。因此本发明的化合物可用于治疗与失调的激酶活性相关的疾病，例如癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病。

本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至牵连信号传导途径的蛋白受体介导胞内信号传导。这些磷酸化事件作为分子打开/关掉开关起作用，这些开关可以调制或调节靶蛋白的生物功能且最终被触发作为对各种胞外和其他刺激的应答。这种刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透冲击、热激、紫外线照射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白细胞介素-3(IL-3)、IL-2)和生长因子(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和红细胞生成素(EPO))。胞外刺激可以影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞应答。

蛋白激酶(PKs)的功能障碍是大量疾病的标志。大量共有的涉及人癌的癌基因和原癌基因编码PKs。PKs的增强的活性还参与许多非恶性疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、银屑病、骨病、代谢性疾病、神经和神经变性疾病、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，在药物化学领域中已经作出了大量尝试以找到有效地作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。有关一般性涉及PKs功能障碍或失调的内容，参见Current Opinions in Chemical Biology 1999，3：459-465，Nature Rev.Drug Discov.2002；1：309-315和Carcinogenesis 2008，29：1087-191。

JAKs是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的非受体酪氨酸激酶家族。在JAK1、JAK2和TYK2在哺乳动物中遍在表达的同时，JAK3主要在造血细胞中表达。JAKs在造血细胞因子和生长因子信号传导中起关键作用(Nature 1995；377：591-594，Annu.Rev.Immunol.1998；16：293-322)，并且主要涉及细胞生长、存活、发育和骨髓和免疫细胞分化。有效量的先天和适应性免疫应答需要功能性JAK信号传导以防止生物体发生感染或肿瘤和导致构成一些最常见遗传性严重性免疫缺陷的功能缺失的突变。作为结果，JAK/STAT信号传导参与介导许多异常免疫应答，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤(Immunol Rev.2009；228：273-287)。

特别地，JAK2激酶仅涉及由红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、生长激素(GH)、催乳素(PR)和通过常见的β链受体IL-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-5传导信号的细胞因子所介导的信号转导。此外，JAK2与JAK1和/或TYK2对通过gp130受体(例如IL-6、IL-11)、II型细胞因子受体如包含IL-10、IL-19、IL-20和IL-22、p40的细胞因子受体IL-12和IL-23传导信号的细胞因子是重要的，和对于I和II型IFNs受体的信号是重要的(Immunol Rev.2009；228：273-287)。JAK3激酶主要在造血细胞中表达，且选择性地与常见的γ链(γc)相关，所述γ链(γc)为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的共有成分，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21是涉及淋巴发育和功能及免疫系统动态平衡的细胞因子。TYK2主要与干扰素、IL-12和IL-23(其涉及在自身免疫疾病中起关键作用的Th1和Th17细胞的调节)相关。所有这些生长因子和细胞因子主要涉及髓系细胞增殖和分化、炎症应答和癌症(Blood.2009；114：1289-1298，Clin Cancer Res.2006；12：6270s-6273s，J Leukoc Biol.2010；88:1145-1156，Eur J Cancer.2010；46：1223-1231,J.Immunol.2010,184:141-147,J.Immunol.2011,187:181-189,Brain 2011,134:693-703)。

配体结合特异性受体似乎诱导该受体中的构象变化，所述受体能够使两种结合的JAK分子反式-和/或自磷酸化。活化的JAK然后使受体胞质尾区上的特定酪氨酸残基磷酸化，从而生成信号转导蛋白和转录蛋白激活物(STAT)SH2结构域的停靠位点。一旦结合受体，则STATs自身被酪氨酸残基上的JAK磷酸化。磷酸化STATs二聚化并且易位入核，其中它们调节基因转录。因此，JAK负责将来自细胞表面的信号通过酪氨酸磷酸化信号传导机制转导至核(J.Immun.2007，178:2623-2629，Oncogene 2007，26：6724-6737和Cell Biochem Biophys.2006，44：213-222)。

JAKs特征为7个不同的JAK同源区(JH1至JH7)，其中JH1区形成激酶结构域，且直接与一半蛋白质C-末端内的假-激酶结构域(JH2)相邻。假-激酶结构域的功能在于反向地调节激酶结构域活性(N.Engl.J.Med 2006，355：2452-2466)。应当指出在肿瘤中鉴定的大多数JAK活化的突变位于假-激酶结构域。例如，已经在具有骨髓增殖性疾病或MPD的患者造血细胞中鉴定了假-激酶结构域中的JAK2的活化点突变(缬氨酸－苯丙氨酸替代，JAK2-V617F)与JAK2外显子12和TPO受体(MPLW515L/K)中的其他活化突变(Nature 2005；434：1144-8，N Engl J Med 2005；352：1779-90，Lancet 2005；365：1054-61，Cancer Cell 2005；7：387-97，Blood 2006，108：1427-1428和Leukemia2008，22：87-95)。所有这种数据表明JAK2是开发MPD特异性疗法的适合的靶标(Curr.Onc.Reports 2009，11：117-124)。此外，已经显示JAK/STAT通路在实体和血液肿瘤(如但不限于AML、ALL、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和纵隔大B细胞淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌和乳腺癌)中不仅通过突变还通过JAK/STAT通路抑制剂SOCS蛋白的扩增、易位、沉默和细胞因子的过表达被活化。关于JAK在癌症中作用的综合性观察参考Science 1997,278:1309-1312；Oncogene 2007,26:6724-6737；Trends in Biochemical Sciences 2007,33:122-131,PNAS 2009,106:9414-9418,Anti-Cancer Agents Med Chem 2007,7,643-650。

来自实验小鼠和临床观察的数据已经阐明了在先天免疫和适应性免疫性中由JAKs介导的多个信号发送事件。JAK3或TYK2的缺乏导致明确的临床障碍，这在小鼠模型中也获得证实。与灭活JAK3突变相关的显著的表型是严重的结合的免疫缺陷综合征(Science 1995,270:797-800,Hum Mutat.2001,18:255-63)，而TYK2的突变导致另一种称为常染色体隐性高免疫球蛋白E综合征的原发性免疫缺陷(Immunity 2006,25:745–755)。结合的该数据支持JAK抑制剂用于若干不同的疾病，诸如异常的免疫应答如变态反应、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，以及实体和血液肿瘤、如MPD,白血病和淋巴瘤。关于在JAK/STAT通路中的药物介入的综合性观察已经在J.Leukoc Biol.2010,88:1145-1156,Eur J.Cancer.2010,46:1223-1231,Immunol Rev.2009,228:273–287,Trends Blood.2009,114:1289-1298,Clin Cancer Res.2008,14:3716-3721,Biochem.Sciences,2007,33:122-131,Clin Cancer Res.2006,12:6270s-6273s,Cancer Res 2006,66:3162-3168,AJP 2004,165:1449-146,Eur J Hum Genet.2009,17:1309-13中综述。

WO2007/110344中已经公开了取代的吡啶基-和嘧啶基-吡咯衍生物和它们的制备，并指出了它们在治疗与失调的蛋白质活性、特别是改变的Cdc7激酶活性相关的疾病中的应用。

WO2007/070514中已经公开了杂芳基取代的吡咯并[2,3-B]吡啶类和嘧啶类及它们的制备。该文献特别公开了若干可用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病的被取代的吡唑类。

本发明人已发现下文所述的式(I)的取代的吡咯类是有效的JAK抑制剂，且因此可用于癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病的治疗。

因此，本发明的第一个目标是提供式(I)表示的取代的吡咯化合物

其中:

环W是吡咯；

R1是任选地被取代的芳基或杂芳基；

R2是CN或CONR6R7，其中R6和R7独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的5至7元的杂环基，其任选地包含一个另外的选自N、O和S的杂原子；

R3是氢、卤代或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

R4是任选地被取代的杂芳基，其选自

其中:

R8是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基、COR9、CONR10R11和SO₂R12,

其中:

R9是任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

R10和R11独立地是氢或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起可形成任选地被取代的5至7元的杂环基，其任选地包含一个另外的选自N、O和S的杂原子；

R12是任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₂-C₆烯基、直链或支链的C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

R5是氢、卤代或任选地被取代的基团，所述基团选自直链或支链的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；

或其可药用盐。

本发明还提供了制备由式(I)表示的取代的吡咯化合物的方法，其通过由标准合成转化组成的方法制备。

本发明还提供了用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病的方法，所述蛋白激酶特别地是ABL、ACK1、AKT1、ALK、AUR1、AUR2、BRK、BUB1、CDC7/DBF4、CDK2/CYCA、CHK1、CK2、EEF2K、EGFR1、EphA2、EphB4、ERK2、FAK、FGFR1、FLT3、GSK3β、Haspin、IGFR1、IKK2、IR、JAK1、JAK2、JAK3、KIT、Lck、Lyn、MAPKAPK2、MELK、MET、MNK2、MPS1、MST4、NEK6，NIM1、P38α、PAK4、PDGFR、PDK1、PERK、PIM1、PIM2、PKAα、PKCβ、PLK1、RET、ROS1、SULU1，Syk、TLK2、TRKA、TYK2、VEGFR2、VEGFR3、ZAP70，更特别地是JAK家族，该方法包括对有此需要的哺乳动物、更特别向人施用有效量的由如上文所定义的式(I)表示的取代的吡咯化合物。

本发明的优选方法在于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病，所述的疾病选自癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫相关疾病、神经变性疾病、心血管疾病和骨相关疾病。

本发明的另一种优选的方法在于治疗具体类型的癌症，其包括但不限于：癌，诸如膀胱癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、头颈癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴细胞系血液肿瘤，包括白血病、T和B急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括DS-ALL)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、伯基特(Burkett)淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；骨髓系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、急性巨核母细胞白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞性白血病；骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化及PV和ET继发性骨髓纤维化、慢性粒-单核细胞白血病；间充质源性肿瘤，包括肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌(thyroid follicular cancer)、卡波西肉瘤和间皮瘤。

本发明的另一种优选的方法在于治疗特定类型的细胞增殖性疾病，其包括但不限于：良性前列腺增生、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。

本发明的另一种优选的方法在于治疗病毒感染，其包括预防HIV-感染个体中的AIDS发展。

本发明的优选方法在于治疗免疫相关疾病，其包括但不限于：移植排斥、皮肤病如银屑病、变态反应、哮喘和自身免疫介导的疾病例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩性侧索硬化。

本发明的另一种优选的方法在于治疗神经变性疾病，其包括但不限于：阿尔茨海默病、神经变性疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克氏病(Lou Gehrig's Disease))、亨廷顿病和皮克病。

本发明的另一种优选的方法在于治疗心血管疾病，包括但不限于：原发性糖尿病或继发性动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。

本发明的另一个优选的方法是治疗骨丢失疾病，其包括但不限于骨质疏松和骨转移。

另外，本发明的方法还提供了肿瘤血管生成和转移抑制以及器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。

此外，本发明的方法还包括对有此需要的哺乳动物进行放射疗法或化学疗法方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。

本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。

此外，本发明提供了式(I)化合物的药物组合物，该组合物还包含一种或多种化疗剂─例如细胞生长抑制剂或细胞毒性剂、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环氧化酶抑制剂(例如，COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂如抗-HER药剂、抗-EGFR药剂、抗-Abl、抗-血管生成药剂(例如，血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、ras-raf信号转导通路抑制剂、Akt途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他CDK抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。

本发明还提供了体外抑制JAK家族激酶蛋白活性的方法，该方法包括使所述蛋白接触有效量的如上文所定义的式(I)化合物。

另外，本发明提供了产品或药盒，其包括如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂，作为用于同时、单独或依次用于抗癌疗法的组合制剂。

在又一个方面中，本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用作药物。

此外，本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗癌症的方法中。

最终，本发明提供了如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。

除非另有指定，当涉及式(I)化合物自身及其任意的药物组合物或包含它们的任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有的水合物、溶剂合物、络合物、代谢物、药学上可接受的前药、药学上可接受的生物前体、载体、N-氧化物和可药用盐。

式(I)化合物的“代谢物”是例如这种式(I)的同一化合物在对有此需要的哺乳动物施用时在体内转化成任意化合物。然而，典型地，不代表限制性实例，在给予式(I)衍生物时，这种同一化合物可以被转化成各种化合物，例如包括多种可溶性衍生物，如羟基化衍生物，其易于排泄。因此，根据由此产生的代谢途径的不同，任意这些羟基化衍生物可以被视为式(I)化合物的代谢物。

“药学上可接受的前药”和“药学上可接受的生物前体”是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。

本文使用的术语“药学上可接受的前药”和“药学上可接受的生物前体”指本发明化合物的那些前药，其在充分医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相符合，且对它们的预期用途有效，以及当可能时为本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内快速转化以产生活性母体药物的式(I)化合物，例如在体内通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了这方面的讨论。

“N-氧化物”是式(I)化合物，其中氮和氧提供配价键结合。

式(I)化合物的可药用盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富马酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。

式(I)化合物的可药用盐还包括与无机碱或有机碱的盐，例如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、无环或环胺类。

如果异构体中心的立体中心或另一种形式存在于本发明的化合物中，则这种异构体的所有形式(包括对映异构体和非对映异构体)都预以被本文包括。包含立体中心的化合物可以作为外消旋混合物、富含对映异构体的混合物使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物，且各个对映异构体可以单独使用。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况中，顺式(Z)和反式(E)异构体都属于本发明的范围。

在化合物可以以互变体形式存在的情况中，例如酮-烯醇互变体，关注每种互变体形式属于本发明的范围，无论是以平衡形式还是以一种主要形式存在。

在本发明中，除非另有提供，下列术语具有如下含义。

环W是式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的吡咯

其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。

术语"芳基"是指单-、二-或多-碳环烃，其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的1至4个环系统，其中所述碳环中至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族的和非芳族的碳环和杂环的环。所述芳基的非限制性的实例是苯基、α-或β-萘基或联苯基团。

术语"杂芳基"是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。

术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。

术语“直链或支链C₁-C₆烷基”指的是任意的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

除非另有提供，术语“C₃-C₇环烷基”指的是3-至7-元全-碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是、但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯。

术语“直链或支链C₂-C₆烯基”指的是任意的基团，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。

术语“直链或支链C₂-C₆炔基”指的是任意的基团，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。

根据本发明和除非另有提供，任意上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代，例如被1-6个基团取代，该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(＝O)、氰基、C₁-C₆烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C₃-C₇环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。

进而，如果适合，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。

在这方面，术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。

术语“氰基”指的是-CN残基。

术语“硝基”指的是-NO₂基团。

术语“多氟化烷基或烷氧基”指的是任意上述直链或支链C₁-C₆烷基或烷氧基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。

术语“烷氧基”、“环基氧基”、“芳基氧基”，“杂环基氧基”及其衍生物指的是任意上述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、芳基或杂环基，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。

从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“芳基氨基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建，其中芳基如上文所定义。

同样，任意术语例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包括基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C₃-C₇环烷基和杂环基部分如上文所定义。

优选地，式(I)化合物特征为环W是式(Ia),(Ib)或(Id)的取代的吡咯:

其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。

更优选地，式(I)化合物特征为R1是任选地被取代的芳基，且W、R2、R3、R4和R5如上文所定义。

另一个更优选的式(I)化合物特征为R1是任选地被取代的杂芳基，且W、R2、R3、R4和R5如上文所定义。

甚至更优选地，式(I)化合物特征为R2是CN，且W、R1、R3、R4和R5如上文所定义。

另一个甚至更优选的式(I)化合物特征为R2是CONR6R7，且W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义。

最优选地，式(I)化合物特征为R3是氢，且W、R1、R2、R4和R5如上文所定义。

另一个最优选的式(I)化合物特征为R5是氢，且W、R1、R2、R3和R4如上文所定义。

具体的非限制性的优选的本发明化合物(当适合时为可药用盐形式)如下所示:

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(化合物9)；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物63)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物68)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物72)；

3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物123)；

3-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物124)；

3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物125)；

3-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物129)；

3-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物130)；

3-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物131)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物189)；

2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物190)；

2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物191)；

2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物192)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物197)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物198)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物199)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物204)；

2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物205)；

2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物206)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物211)；

5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物212)；

2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物213)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物218)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物219)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物220)；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物229)；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物234)；

4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-(5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物235)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物236)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物237)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物240)；

1-(5-氯-2-乙基苯基)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物241)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物244)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(9H-嘌呤-6-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物245)；

1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物246)；

4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物256)；

4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物270)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物301)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物302)；

2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物303)；

2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物318)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物321)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物322)；

2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物323)；

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物331)；和

5-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物335)。

本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物的制备方法，通过使用下述反应途径和合成方案进行、使用本领域可得到的技术和易于得到的原料进行。本发明一些实施方案的制备描述在下文的实施例中，但本领域技术人员会认为所述的制备适合于制备本发明的其他实施方案。例如，本发明非例示的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的改进进行，例如通过适当的保护干扰的基团，通过改变成本领域公知的其他适合的反应物或通过进行反应条件的常规改变。或者，本文涉及或本领域公知的其他反应被视为适合于制备本发明的其他化合物。

可以使用下列一般方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。除非另有指示，原料是已知的化合物或可以由已知化合物根据众所周知的方法制备。可以理解的是，除非另有说明，当给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)时，还可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂的不同而改变，但这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化方法确定。另外，正如本领域技术人员显而易见的，有必要使用常规保护基来防止一些官能团发生不期望的反应。用于不同官能团的适合的保护基以及用于使特定官能团保护和脱保护的适合条件是本领域众所周知的。例如，大量保护基描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley，New York，1991和其中引述的参考文献中。

可以根据下文流程A、B、C、D、E和F中所述的一般合成方法制备式(I)的化合物。

所报道的流程A显示式(Ia)的制备方法，其中R1、R3、R4如上文所定义，R2是CN和R5是氢。

流程A

在以上流程中，R1、R3、R4如上文所定义，R2是CN、R5是氢，X是卤素，且PG是保护基团、诸如SEM、Boc或苯磺酰基。

本领域中所有普通技术人员将要理解的是，根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进，例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。

因此，本发明的方法包括以下步骤:

步骤1:将式(II)衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应

其中R1和R3如上文所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

或者:

步骤1a:将式(III)的卤代衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1、R3如上文所定义，X是卤素，且PG是保护基团、诸如SEM、Boc；

步骤2:将得到的式(IV)化合物与式(V)卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

其中R1、R3如上文所定义，且PG是保护基团、诸如SEM、Boc、苯磺酰基

R4-X

(V)

其中R4如上文所定义，且X是卤素；

步骤3:对得到的式(VI)化合物脱保护

其中R1、R3、R4如上文所定义，且PG是保护基团、诸如SEM、Boc、苯磺酰基，得到式(Ia)化合物

其中R1、R3、R4如上文所定义，R2是CN，且R5是氢；

任选地将式(Ia)化合物转化为另一种不同的式(Ia)化合物，且如需要，将式(Ia)化合物转化为其可药用盐或将盐转化为游离的化合物(Ia)。

根据流程A的步骤1，通式(II)的化合物至式(IV)化合物的转化可以通过在二异丙基氨基锂的存在下在THF中在-78℃与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应来实现。

根据流程A的步骤1a，通式(III)的卤代衍生物至式(IV)化合物的转化可以通过随后的卤素-锂交换及与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷在THF中在-78℃的反应来实现(Q.Jiang,M.Ryan,P.Zhichkin,J.Org.Chem.,2007,72,6618-6620)。

根据流程A的步骤2，为得到式(VI)的化合物而进行的式(IV)化合物与通式(V)的卤代衍生物的金属-催化的偶联反应可以通过多种方式来实现。优选地，式(VI)的化合物可以由式(IV)的中间体通过Pd-催化的铃木宫浦偶联反应(Suzuki-Miyaura coupling)来制备。(杂)芳基卤化物与(杂)芳基硼酸或硼酸酯的过渡金属-催化的偶联为本领域技术人员熟知，参见参考文献:a)Miyaura,Norio；Suzuki,Akira(1979)。"Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds".Chemical Reviews 95(7):2457-2483；b)Suzuki,A.In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Diederich,F.,and Stang,P.J.,Eds.；Wiley-VCH:New York,1998,第49-97页。在所谓的Suzuki-Miyaura反应中，(杂)芳基硼酸或硼酸酯与(杂)芳基卤化物的偶联反应典型地由钯络合物引发。膦-钯配合物例如四(三苯膦)钯(0)用于该反应，而且可以使用双(三苯膦)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)。加入碱，例如磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化四乙基铵、三乙胺，并且四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇和甲苯可以用作反应介质。典型地，温度范围为室温-150℃。可以使用常规的加热连同微波照射。反应期限可以为约30min-约96小时。不同的Pd-催化剂/碱/溶剂组合已在文献中描述，其使得能够微调反应条件，以考虑到两种偶联配偶体上的另外的官能团的广泛的集合。

根据流程A的步骤3，在式(VI)的化合物的吡咯环上的保护基团PG的除去可根据本领域众所周知的方法进行(Jolicoeur,B.；Chapman,E.E.；Thommpson,A.；Lubell,W.D.Tetrahedron 2006,62,11531)。根据选择的保护基团，可使用以下条件:叔丁氧基羰基(Boc)可在TFA(在DCM中)的存在下或通过在DME、DMF中的Na₂CO₃在室温至130℃除去；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)可以用TBAF、HF.Py或TFA在溶剂、诸如THF、DCM中在室温或以下除去；苯磺酰基(Bs)和甲苯磺酰基(Ts)可以用KOH、NaOH、K₂CO₃、LiOH、Triton B、镁、还在氯化铵的存在下、在溶剂诸如甲醇、四氢呋喃、二噁烷中、在室温至回流的温度除去；三甲基甲硅烷基乙基磺酰基(SES)可以使用在THF中的TBAF在室温除去；4-甲氧基-苄基(MB)和2,4-二甲氧基苄基(DMB)可以通过暴露于酸、在捕捉苄基阳碳离子的茴香醚(例如5％H₂SO₄、TFA、茴香醚)的存在下除去。

本发明还提供了备选的制备式(Ia)化合物的方法，其中R2是CONR6R7，R5是氢，且R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义。

流程B

在以上流程中，R2是CONR6R7，R5是氢，R1、R3、R4、R6和R7如上文所定义，X是卤素，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基。

本领域中所有普通技术人员将要理解的是，根据所述方法进行的任何转化都可能需要标准的改进，例如保护干扰基团、改变成本领域公知的其他适合的试剂或对反应条件进行常规改变。

因此，本发明的方法包括以下步骤:

步骤4:将式(VII)的衍生物与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基环戊硼烷反应

其中R1和R3如上文所定义，且PG是保护基团、诸如苯磺酰基；

步骤5:将得到的式(VIII)的化合物与如上文定义的式(V)的卤代衍生物进行金属-催化的偶联反应

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。