专利摘要

本发明涉及利用双波长微流技术合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器。本发明的方法是在双波长微流光化学反应器中且在氮气保护下进行光照反应，利用蠕动泵调控构成双波长微流光化学反应器的系统I及系统II中光化学反应液的流速。经系统I光照反应后9α,10β-去氢黄体酮缩酮的转化率达到87～92%；经系统II光照反应后，按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率高达46.3%。相对于传统釜式光化学反应，双波长微流光化学反应技术使光异构化反应过程中的副产物的量降低到2.1%以下，而目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率大幅度地提高。

权利要求

1.一种利用双波长微流技术制备9β,10-α-去氢黄体酮缩酮的方法，其特征是：该方法包括以下步骤：

（1）将原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，在室温下配制成浓度为0.5～1.5wt%的溶液，加入与原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为500∶1～2,000∶1的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；

所述的中等极性溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；

向光化学反应液中通入氮气进行保护，开启构成双波长微流光化学反应器系统I中的置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以3～8mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中；其中：光照反应过程的温度控制在25～30℃之间；所述的系统I的冷阱能够透过波长短于300nm的光；

（2）向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以1～4mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，得到所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮；其中：第二次光照反应过程的温度控制在25～30℃之间；所述的系统II的冷阱能够滤除波长短于300nm的光。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：将步骤（2）经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入极性有机溶剂，在温度为25～30℃的条件下配制成悬浮液，过滤，将得到的澄清溶液置于温度为5℃的环境中过夜，析出固体，该固体经重结晶后得到目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶；

所述的极性有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的有机碱是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺。

5.一种用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器，其是由系统I和系统II组成，系统I和系统II分别由光源、冷阱和微流管构成，其特征是：

所述的冷阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器，所述的微流管缠绕于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于所述的冷阱的内腔中，且位于缠绕有所述的微流管处；

所述的系统I中的微流管的出液口通过管道与所述的系统II中的微流管的进液口相连通。

6.根据权利要求5所述的双波长微流光化学反应器，其特征是：所述的光源为500W或者1000W的高压汞灯。

7.根据权利要求5所述的双波长微流光化学反应器，其特征是：所述的微流管是内径为2mm，长度为8～10m的微型管道，能够滤除短于305nm波长的光。

8.根据权利要求5或7所述的双波长微流光化学反应器，其特征是：所述的微流管是采用石英或者是高硼硅玻璃制成。

9.根据权利要求5所述的双波长微流光化学反应器，其特征是：所述的系统I的冷阱能够透过波长短于300nm的光，由石英玻璃制成；

所述的系统II的冷阱能够滤除波长短于300nm的光，由硼硅玻璃制成。

说明书

技术领域

本发明属于有机光化学合成技术领域，特别涉及利用双波长微流技术合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法，以及用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器。 

背景技术

去氢孕酮是一种人工合成的孕激素。与天然激素黄体酮相比，去氢孕酮具有反式构型，因此这类药物在消化吸收和代谢过程中异常稳定，具有非常高的口服活性。此外，去氢孕酮药物不存在雄激素、雌激素、皮质激素等激素的副作用，是目前最为理想的孕激素药物。[H.M.Fatemi,C.Bourgain,P.Donoso1,et al.Human Reproduction Vol.22,No.5pp.1260–1263,2007.M.H.Omar,M.K.Mashita,P.S.Lim,M.A.Jamil,Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology97(2005)421–425]。这类孕激素药物一经问世，引起世界范围内的药物研究者的关注，其合成方法也成为化学工作者研究的热点。 

利用黄体酮合成去氢孕酮的关键步骤是从9α,10β-去氢黄体酮缩酮光化学异构化反应生成9β,10α-去氢黄体酮缩酮。2010年本案申请人的发明专利“光化学异构化反应合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法”（申请号201010621400.6），公开了一种利用釜式（Batch）双滤光反应系统替代传统的改换光源方法，该技术不仅可以抑制光化学副产物的产生，又能够大幅度地延长光源的使用寿命。研究表明该技术能够非常方便地实现规模化的工业生产。但传统釜式光化学反应器存在一个致命的缺陷，即釜式光化学反应器中的光异构化反应的传质传热效率低，靠近光源部分的光反应液被过度光照，而远离光源部分的光反应液却光照不充分，由此导致光反应不均匀，反应结束时产物中仍旧不可避免地出现种类繁多的副产物。 

近年来有机合成的瞬时化学（Flash Chemistry）与微流（Microflow）技术的结合应用为有机光化学合成开辟了一片新天地[Jun-ichi Yoshida,Aiichiro Nagaki,and Takeshi Yamada,Chem.Eur.J.2008,14,7450–7459；Michael   Oksana Shvydkiv,Molecules2011,16,7522-7550]。本案申请人申请的发明专利“利用微流光反应技术合成树脂状维生素D3的方法及微流光化学反应器”（申请号：201310560401.8），使维生素D3的收率大幅的得到了提高。 

发明内容

本发明的目的之一是针对传统釜式（Batch）光化学反应器存在的问题，借助微流光化学反应技术，抑制光异构化反应副产物，优化9α,10β-去氢黄体酮缩酮光异构化反应条件，从而提供一种利用双波长微流技术制备9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法。 

本发明的目的之二是提供一种用于制备9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器。 

9β,10α-去氢黄体酮缩酮的合成路线如下所示。从合成路线中可以看出，当9α,10β-去氢黄体酮缩酮被过度光照时，将生成1、2、4、5等诸多结构的副产物。动力学研究表明，在传统的釜式光化学反应器中，9α,10β-去氢黄体酮缩酮1经光照生成开环三烯化合物2，其转化率只有控制在20～25%之间，才能够有效地抑制开环反应的副产物。开环三烯化合物2在波长长于300nm的光照下翻转关环生成目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮。由于各步反应都是一个可逆过程，所以产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮在过度光照的条件下仍能转化为其它的副产物。 

本发明借助双波长微流光化学反应器传质传热效率高的特性，利用双波长微流光化学异构化反应合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法包括以下步骤： 

（1）9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环光化学断键反应 

将原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，在室温下配制成浓度为0.5～1.5wt%的溶液，加入与原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为500∶1～2,000∶1的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液； 

向新配制的光化学反应液中通入氮气进行保护，一般在30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统I中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以3～8mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中；其中：光照反应过程的温度控制在25～30℃之间；所述的系统I的冷阱可透过波长短于300nm的光； 

所述的系统I中的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的转化率为87～92%，光照产物主要为开环三烯化合物； 

（2）开环三烯化合物光化学翻转关环反应 

向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液（主要为开环三烯化合物）中通入氮气进行保护，一般在30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以1～4mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，得到所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮；其中：第二次光照反应过程的温度控制在25～30℃之间；所述的系统II的冷阱可滤除波长短于300nm的光； 

经过两个光照系统得到目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮，其收率高达46.3%（按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗计）。 

对所得目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮可进一步进行提纯，其是将步骤（2）经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入极性有机溶剂，在温度为25～30℃的条件下配制成悬浮液，过滤，将得到的澄清溶液置于温度为5℃的环境（如冰箱）中过夜，析出固体，该固体经多次重结晶后得到目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶。 

本发明考虑到透光性、单重态反应、成本等问题，所选用的中等极性溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环等；所选用的极性有机溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇等。 

所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚等。 

所述的有机碱包括吡啶、三甲基吡啶或三乙胺等。 

为了能够更好地实现本发明的方法，本发明还提供了一种用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器，该双波长微流光化学反应器是由系统I和系统II组成，且系统I和系统II均是一个独立的微流光化学反应器，分别由光源、冷阱和微流管构成，其结构如图1所示。 

所述的冷阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器，所述的微流管缠绕于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于所述的冷阱的内腔中，且位于缠绕有所述的微流管处。所述的冷阱除了吸收光源产生的热量外，还具有滤光和调控光反应液的温度作用。 

所述的系统I中的微流管的出液口通过管道与所述的系统II中的微流管 的进液口相连通。 

所述的光源为500W或者1000W的高压汞灯（如北京电光源研究所的GGZ1000-1）。 

所述的微流管是内径为2mm，长度为8～10m的微型管道，能够滤除短于305nm波长的光。所述的微流管是采用石英或者是高硼硅玻璃制成。 

所述的系统I和系统II除了冷阱滤光波长不同外，其它的构造完全相同。所述的系统I的冷阱可透过波长短于300nm的光，由石英玻璃制成；所述的系统II的冷阱可滤除波长短于300nm的光，由硼硅玻璃制成。 

本发明利用双波长微流光化学反应技术合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮是在双波长微流光化学反应器中且在氮气保护下进行光照反应。在操作及反应过程中光化学反应液的温度均控制在30℃以下，利用蠕动泵调控构成双波长微流光化学反应器的系统I及系统II中光化学反应液的流速。经系统I光照反应后9α,10β-去氢黄体酮缩酮的转化率（HPLC）达到87～92%；经系统II光照反应后，按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率高达46.3%。相对于传统釜式光化学反应，双波长微流光化学反应技术使光异构化反应过程中的副产物的量降低到2.1%以下，而目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率大幅度地提高。本发明的方法操作简单，有利于实现规模化生产。 

附图说明

图1.本发明的双波长微流光化学反应器的示意图。 

附图标记 

1.光源  2.冷阱  3.微流管  4.储罐 

具体实施方式

实施例1 

如图1所示，用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器，由系统I和系统II组成，且系统I和系统II均是一个独立的微流光化学反应器，除了冷阱滤光波长不同外，其它的构造完全相同；分别由光源1、冷阱2和微流管3构成。 

所述的冷阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器，采用石英或者是高硼硅玻璃制成的所述的微流管缠绕于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于所 述的冷阱的内腔中，且位于缠绕有所述的微流管处。 

所述的系统I中的微流管的出液口通过管道与一储罐4相连通，所述的储罐通过管道与所述的系统II中的微流管的进液口相连通。 

所述的光源为500W或者1000W的高压汞灯（如北京电光源研究所的GGZ1000-1）。 

所述的微流管是内径为2mm，长度为8～10m的微型管道，能够滤除短于305nm波长的光。 

所述的系统I的冷阱可透过波长短于300nm的光，由石英玻璃制成；所述的系统II的冷阱可滤除波长短于300nm的光，由硼硅玻璃制成。 

利用上述用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮。 

（1）9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环光化学断键反应 

25℃下，向2000mL的圆底烧瓶中加入溶于1500mL乙酸乙酯中的15g的9α,10β-去氢黄体酮缩酮，再加入12mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚及4mg的三乙胺，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液； 

向配制好的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统I的置于冷阱内腔的500W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以3mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中，此时9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环断键生成开环三烯化合物； 

HPLC测定原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率为91.2%； 

（2）开环三烯化合物光化学翻转关环反应 

向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的500W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以2mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，此过程中开环三烯化合物生成目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮； 

经HPLC分析，两步光照反应完成后的光化学反应液中的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的含量为36.5%，开环三烯化合物为26.6%，目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮为35.8%，其它副产物为1.1%。原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的总转化率为63.5%。 

（3）目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的提纯 

将步骤（2）经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入750mL的甲醇，在温度为25℃的条件下配制成质量浓度为2.0%的悬浮液，过滤得到3.99g的不溶物，该不溶物为未反应的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清溶液置于温度为5℃的冰箱中过夜，析出固体，该固体在甲醇中经多次重结晶后得到4.4g目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，纯度为99%以上。按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗量计，目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率为46.3%。 

实施例2 

利用实施例1的用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮。 

（1）9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环光化学断键反应 

30℃下，向2000mL的圆底烧瓶中加入溶于1500mL四氢呋喃中的22.5g的9α,10β-去氢黄体酮缩酮，再加入20mg的2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚及8mg的三甲基吡啶，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液； 

向配制好的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统I的置于冷阱内腔的1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以8mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中，此时9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环断键生成开环三烯化合物； 

HPLC测定原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率为87%； 

（2）开环三烯化合物光化学翻转关环反应 

向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用 蠕动泵以3mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，此过程中开环三烯化合物生成目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮； 

经HPLC分析，两步光照反应完成后的光化学反应液中的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的含量为34.9%，开环三烯化合物为25.9%，目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮为37.1%，其它副产物为2.1%。原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的总转化率为65.1%。 

（3）目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的提纯 

将步骤（2）经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入900mL的异丙醇，在温度为25℃的条件下配制成质量浓度为2.5%的悬浮液，过滤得到5.91g的不溶物，该不溶物为未反应的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清溶液置于温度为5℃的冰箱中过夜，析出固体，该固体在甲醇中经多次重结晶后得到6.51g目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，纯度为99%以上。按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗量计，目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率为44.6%。 

实施例3 

利用实施例1的用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮。 

（1）9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环光化学断键反应 

28℃下，向2500mL的圆底烧瓶中加入溶于2000mL二氧六环中的10g的9α,10β-去氢黄体酮缩酮，再加入12mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚及4mg的吡啶，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液； 

向配制好的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统I的置于冷阱内腔的500W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以5mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中，此时9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环断键生成开环三烯化合物； 

HPLC测定原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率为90.6%； 

（2）开环三烯化合物光化学翻转关环反应 

向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以4mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，此过程中开环三烯化合物生成目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮； 

经HPLC分析，两步光照反应完成后的光化学反应液中的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的含量为36.7%，开环三烯化合物为23.9%，目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮为38.1%，其它副产物为1.3%。原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的总转化率为63.3%。 

（3）目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的提纯 

将步骤（2）经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入470mL的乙醇，在温度为25℃的条件下配制成质量浓度为2.1%的悬浮液，过滤得到2.15g的不溶物，该不溶物为未反应的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清溶液置于温度为5℃的冰箱中过夜，析出固体，该固体在甲醇中经多次重结晶后得到2.82g目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，纯度为99%以上。按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗量计，目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率为44.5%。 

实施例4 

利用实施例1的用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的双波长微流光化学反应器合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮。 

（1）9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环光化学断键反应 

25℃下，向2000mL的圆底烧瓶中加入溶于500mL2-甲基四氢呋喃中的7.5g的9α,10β-去氢黄体酮缩酮，再加入6mg的2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚及4mg的三乙胺，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液； 

向配制好的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统I的置于冷阱内腔的500W的高压汞灯，并打开系统I的冷却 水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以4mL/min的速度将光化学反应液泵入所述的系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中，此时9α,10β-去氢黄体酮缩酮B环断键生成开环三烯化合物； 

HPLC测定原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率为92.0%； 

（2）开环三烯化合物光化学翻转关环反应 

向步骤（1）储罐中得到的经系统I光照后的光化学反应液中通入氮气，30分钟后开启构成双波长微流光化学反应器系统II中置于冷阱内腔的1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时利用蠕动泵以1mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，光照反应过程的温度控制在25～30℃之间，直至所述的光化学反应液通过所述的系统II再次被光照后全部转入可蒸馏的储罐中，此过程中开环三烯化合物生成目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮； 

经HPLC分析，两步光照反应完成后的光化学反应液中的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的含量为37.0%，开环三烯化合物为22.7%，目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮为38.3%，其它副产物为2.0%。原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的总转化率为63.0%。 

（3）目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的提纯 

将步骤（2）经光照后在可蒸馏的储罐中得到的含有所述的9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液减压蒸干，然后加入375mL的乙腈，在温度为25℃的条件下配制成质量浓度为2.0%的悬浮液，过滤得到1.79g的不溶物，该不溶物为未反应的原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清溶液置于温度为5℃的冰箱中过夜，析出固体，该固体在甲醇中经多次重结晶后得到2.14g目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，纯度为99%以上。按原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮的消耗量计，目标产物9β,10α-去氢黄体酮缩酮的收率为45.3%。 

利用双波长微流技术制备9β,10-α-去氢黄体酮缩酮的方法及双波长微流光化学反应器专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。