专利摘要
本发明涉及一种含氨基葡萄糖1,3,4‑噻二唑衍生物，本发明还涉及该含氨基葡萄糖1,3,4‑噻二唑衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与水合联氨反应合成中间体糖基氨基硫脲，其再与取代醛和Fe3+化合物反应合成N‑(5‑取代‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑氨基葡萄糖。本发明合成方法操作简单安全、环境污染小、收率高、后处理简单。合成出的此类化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制作用，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。
权利要求
1.一种含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于，含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物结构式如下：
其中，所述的R选自C9H19-,C6H5-,2-CH3C6H4-,3-CH3C6H4-,4-CH3C6H4-,4-CH3OC6H4-,2-CH3OC6H4-,3-NO2C6H4-,4-NO2C6H4-,2-OHC6H4-,3-OHC6H4-,4-OHC6H4-,3-BrC6H4-,4-BrC6H4-,3-ClC6H4-,4-ClC6H4-,3-FC6H4-,4-FC6H4-,2,3-Cl2C6H3-,2,4-Cl2C6H3-,C10H7-；
所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法步骤如下：
(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备：先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为(1-1.2):(1-1.2):(3.0-3.5):(1-1.2)，反应温度为0℃，反应时间为1-2小时；
(2)N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲制备：将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与水合联氨反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲；反应以甲醇为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与水合联氨的摩尔比为(1-1.2):(1-2)，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-1小时；
(3)N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑制备：将N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲先与取代醛反应，再与Fe3+化合物反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑；反应以甲醇为溶剂，N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲与取代醛、Fe3+化合物的摩尔比为(1-1.2)：(1-1.2):(3-4)，反应温度为50-70℃，反应时间为4-5小时；取代醛的取代基选自C9H19-,C6H5-,2-CH3C6H4-,3-CH3C6H4-,4-CH3C6H4-,4-CH3OC6H4-,2-CH3OC6H4-,3-NO2C6H4-,4-NO2C6H4-,2-OHC6H4-,3-OHC6H4-,4-OHC6H4-,3-BrC6H4-,4-BrC6H4-,3-ClC6H4-,4-ClC6H4-,3-FC6H4-,4-FC6H4-,2,3-Cl2C6H3-,2,4-Cl2C6H3-,C10H7-，Fe3+化合物选自硫酸铁铵与三氯化铁。
2.根据权利要求1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐的制备方法如下：先将氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖，反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-2小时，氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1-1.5；再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖希夫碱，反应温度为10-30℃，反应时间为2-8小时，氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1-2；继而与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚；希夫碱与溴化苄、氢化钠的摩尔比为1:4-10:4-10，反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:1.2-2，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-1小时。
3.根据权利要求1或2所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备方法如下:用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1-1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5-1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。
4.根据权利要求1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲的制备方法如下：用甲醇将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖溶解，向该溶液中滴加水合联氨，反应温度为50-70℃，反应时间为0.5-1小时，反应液冷却室温，有白色固体析出，抽滤得N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲。
5.根据权利要求1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑优选制备方法如下：用甲醇将N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲溶解，向该反应液中滴加含有不同取代基醛的甲醇溶液，反应温度为50-70℃，反应时间为2.5-3小时，再向反应液中加入Fe3+化合物，反应温度为50-70℃，反应时间为1.5-2小时，反应液减压蒸馏，甲醇溶液重结晶得N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑。
6.根据权利要求1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1:3.3:1；在步骤(2)中，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖与水合联氨的摩尔比为1:1.5；在步骤(3)中，N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖-2-基)-N'-氨基硫脲与取代醛、Fe3+化合物的摩尔比为1:1.1:3。
说明书
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
背景技术
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是一种以获得性记忆减退、认知功能障碍等为主要特征的中枢神经系统退行性疾病，临床症状包括:认知障碍、记忆障碍、时间和空间定向能力障碍、性格孤僻淡漠、精神行为障碍等。据国际阿尔茨海默病协会估算，2010年全世界约有3600万痴呆患者，预计到2050年痴呆的患病人数将达到1.15亿。在我国，AD将严重影响老年人的生活质量，65岁以上老年人AD总患病率为5.9%，而且随着年龄的增长，AD的患病率呈明显增加趋势。阿尔茨海默病死亡率高，仅次于心血管疾病、脑血管疾病、癌症。同样，阿尔茨海默病致残率也高。因此，阿尔茨海默病将成为21世纪威胁人类健康的最严重疾病之一。
AD的具体发病机制目前尚未完全研究透彻，有多种假说，包括胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。这些假说都被证明只是AD发生中后期的一种病理表现，并不能全面清楚地阐述AD发生的原因和内在机制。目前比较公认的是胆碱能神经元假说，脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害，导致突触部位乙酰胆碱含量的下降，从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此，针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量，促进胆碱能神经功能的药物应运而生。胆碱酯酶抑制剂 (AChEI)主要通过抑制胆碱酯酶的活性, 阻止内源性乙酰胆碱的降解, 而间接的提高乙酰胆碱的含量，因此，临床上把乙酰胆碱酯酶抑制剂作为治疗AD的首选药物，如：他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等。
虽然现有的AChE抑制剂已经成为治疗AD的主流药物，但是现有的AChE抑制剂普遍存在着药物选择性差、生物利用度不高、胃肠刺激性大副作用、治疗范围窄以及严重的肝细胞毒性等缺点。这些都限制了它们在临床上的应用，因此，寻找并开发不良反应小且能阻止胆碱能神经元进行性退化的新型AChE抑制剂已经成为药物研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供了一种快速，高效，高产合成含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的方法。
本发明所要解决的再一个技术问题在于提供上述含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本发明是一种含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物，其特点是：其结构式如式所示：
其中，所述的R选自C9H19-,C6H5-, 2-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-, 4-CH3C6H4-,4-CH3OC6H4-,2-CH3OC6H4-,3-NO2C6H4-, 4-NO2C6H4-,2-OHC6H4-, 3-OHC6H4-, 4-OHC6H4-,3-BrC6H4-, 4-BrC6H4-, 3-ClC6H4-,4-ClC6H4-, 3-FC6H4-,4-FC6H4-,2,3-Cl2C6H3-,2,4-Cl2C6H3-,C10H7-。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖的1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
（2）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-
（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-
本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的原料2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的优选的制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1-1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5-1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物Ⅴ)。
本发明所述的合成方法的步骤（2）所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-
本发明所述的合成方法的步骤（3）所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-
本发明合成方法中：在步骤（1）中，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
本发明所述的合成方法的步骤（3）中，所述的Fe3+化合物优选为三氯化铁、硫酸铁铵。
本发明所述的一种含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物可以在制备治疗或者预防阿尔茨海默病药物中得到应用。
本发明合成方法的路线如下：
本发明合成方法的优点主要是:本方法采用Fe3+化合物代替了三氯氧磷、磷酸、浓硫酸等强酸合成含氨基葡萄糖的1,3,4-噻二唑衍生物，操作简便、安全且产率高，反应副产物较少，产物容易分离纯化；拓宽了该方法的适用范围；在氨基葡萄糖结构中引入1,3,4-噻二唑结构，有望得到生物活性更高的物质；合成的目标化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，最强的活性其IC50达到1.54μM，因此合成的此类衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但并未限制本发明的内容。
实施例1 ，一种含氨基葡萄糖的1,3,4-噻二唑衍生物，其分子式如下式:
其中，所述的R选自C9H19-,C6H5-, 2-CH3C6H4-, 3-CH3C6H4-, 4-CH3C6H4-,4-CH3OC6H4-,2-CH3OC6H4-,3-NO2C6H4-, 4-NO2C6H4-,2-OHC6H4-, 3-OHC6H4-, 4-OHC6H4-,3-BrC6H4-, 4-BrC6H4-, 3-ClC6H4-,4-ClC6H4-, 3-FC6H4-,4-FC6H4-,2,3-Cl2C6H3-,2,4-Cl2C6H3-,C10H7-。
实施例2，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
（2）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-
（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-
实施例3，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
（2）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-
（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-
实施例4，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其步骤如下：
（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
（2）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-
（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-
实施例5，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1小时; 2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.2: 1: 3.5: 1.2；得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。
实施例6，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1小时; 2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1: 3: 1；得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。
实施例7，实施例2-6所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
实施例8，实施例2-6所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-
实施例9，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（3）所述的Fe3+化合物为三氯化铁、硫酸铁铵。
实施例10，实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5，反应温度30℃，反应时间0.5小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2，反应温度30℃，反应时间2小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:4，1:4，反应温度为15℃，反应时间5小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2.5，反应温度为50℃，反应时间1小时；
（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.2小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.1: 1.1: 3.2: 1.1。
（3）化合物Ⅵ的制备：用甲醇将化合物Ⅴ溶解，搅拌下滴加水合联氨，合成化合物Ⅵ，反应温度为50℃，反应时间为1小时，化合物Ⅴ与水合联氨的摩尔比为1:1。
（4）化合物Ⅶ的制备：用甲醇将化合物Ⅵ在加热条件下溶解，滴加含有不同取代基醛的甲醇溶液，反应温度为50℃，反应时间为2小时；再向反应液中加入Fe3+化合物，合成化合物Ⅶ，反应温度为60℃，反应时间为2小时，化合物Ⅵ与醛、Fe3+化合物的摩尔比为1:1.1：3.3。
实施例11，实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:2，反应温度10℃，反应时间1小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.6，反应温度20℃，反应时间4小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:8，1:8，反应温度为5℃，反应时间9小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.5，反应温度为70℃，反应时间1小时；
（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1.2: 3.3: 1.2。
（3）化合物Ⅵ的制备：用甲醇将化合物Ⅴ溶解，搅拌下滴加水合联氨，合成化合物Ⅵ，反应温度为60℃，反应时间为2小时，化合物Ⅴ与水合联氨的摩尔比为1:1.5。
（4）化合物Ⅶ的制备：用甲醇将化合物Ⅵ在加热条件下溶解，滴加含有不同取代基醛的甲醇溶液，反应温度为60℃，反应时间为3小时；再向反应液中加入Fe3+化合物，合成化合物，反应温度为70℃，反应时间为1.5小时，化合物Ⅵ与醛、Fe3+化合物的摩尔比为1:1.2:4。
实施例12，实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑的合成方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅳ的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1，反应温度10℃，反应时间0.5小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1，反应温度10℃，反应时间8小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:10，1:10，反应温度为0℃，反应时间10小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.2，反应温度为80℃，反应时间0.5小时；
（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1: 3: 1。
（3）化合物Ⅵ的制备：用甲醇将化合物Ⅴ溶解，搅拌下滴加水合联氨，合成化合物Ⅵ，反应温度为70℃，反应时间为2.5小时，化合物Ⅴ与水合联氨的摩尔比为1:1.2。
（4）化合物Ⅶ的制备：用甲醇将化合物Ⅵ在加热条件下溶解，滴加含有不同取代基醛的甲醇溶液，反应温度为70℃，反应时间为2.5小时；再向反应液中加入Fe3+化合物，合成化合物，反应温度为65℃，反应时间为2.5小时，化合物Ⅵ与醛、Fe3+化合物的摩尔比为1:1:3。
上述实施例10-12中所述的化合物Ⅶ的制备中所用的Fe3+化合物为硫酸铁铵、三氯化铁。
实施例13，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成实验：
（1）将化合物Ⅳ10 g溶于50 mL乙腈搅拌，加入三乙胺2.5 mL二硫化碳1.3mL，上述混合物在0℃反应1.5小时，随后加入3.8对甲苯磺酰氯，在0℃反应1小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得7.6g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率75%，mp. 56-57℃，IR (KBr) v: 3433, 3030, 2873,2078, 1454, 1359, 1313, 1068；1H NMR(400 MHz, DMSO), δ: 7.45 - 7.25 (m, 18H),7.24 - 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 4H), 4.73- 4.62 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.67 (ddd, J=14.3,11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H)。
（2）将化合物Ⅴ5g溶于20mL甲醇中搅拌，反应液在60℃加热，加入水合联氨0.5mL，反应1小时，冷却至室温，有白色固体析出，抽滤得化合物Ⅵ；取化合物Ⅵ3g溶于甲醇中，缓慢滴加0.52mL苯甲醛的甲醇溶液，反应温度为60℃，反应时间为2小时；向反应液中加入2.4g硫酸铁铵，反应温度为60℃，反应时间为1.5小时，反应液减压蒸馏，乙醇重结晶，干燥，得到3g最终产物Ⅶ，即N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-氨基葡萄糖,产率89%。mp. 141-142℃，IR (KBr) v/cm-1: 3421, 3176, 3030, 2922,2868, 1573, 1519, 1497, 1359, 1120, 1068.1H NMR(400 MHz, DMSO), δ: 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m,8H), 7.26 - 7.11 (m, 12H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 11.3 Hz,4H), 4.58 (ddd, J = 18.8, 12.4, 5.3 Hz, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.72 (q, J = 10.7Hz, 2H), 3.57 (p, J = 9.6 Hz, 3H).
实施例14，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成实验：
（1）将化合物Ⅳ20 g溶于100 mL乙腈搅拌，加入三乙胺5 mL二硫化碳2.5 mL，上述混合物在0℃反应2小时，随后加入7.5g对甲苯磺酰氯，在0℃反应0.5小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得17g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率85%，mp. 56-57℃，IR (KBr) v: 3433, 3030, 2873,2078, 1454, 1359, 1313, 1068；1H NMR(400 MHz, DMSO), δ: 7.45 - 7.25 (m, 18H),7.24 - 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 4H), 4.73- 4.62 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.67 (ddd, J=14.3,11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H)。
（2）将化合物Ⅴ10g溶于50mL甲醇中搅拌，反应液在50℃加热，加入水合联氨1mL，反应2小时，冷却至室温，有白色固体析出，抽滤得化合物Ⅵ；取化合物Ⅵ6g溶于甲醇中，缓慢滴加1.2mL对甲氧基苯甲醛的甲醇溶液，反应温度为50℃，反应时间为2.5小时；向反应液中加入5g硫酸铁铵，反应温度为50℃，反应时间为2小时，反应液减压蒸馏，乙醇重结晶，干燥，得到6g最终产物Ⅶ，即N-(5-对甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4,6-四-O-苄基-2-脱氧-β-D-氨基葡萄糖,产率85%。mp. 105-106℃，IR (KBr) v: 3421, 3029, 2928,1607, 1577, 1521, 1453, 1253, 1069. 1H NMR(400 MHz, DMSO), δ: 8.24 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 8H), 7.25 - 7.13 (m, 12H),7.06 - 7.01 (m, 2H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 4H), 4.61 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 3.85 (d, J =9.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.6 Hz,1H), 3.60 - 3.55 (m, 3H).
实施例15，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法实验：
（1）实验方法参照实施例13-14；
（2）制备化合物Ⅶ的反应条件、产物收率和取代基结构如下表所示：
（3）对制得的化合物进行乙酰胆碱胆碱酯酶抑制实验：
采用碘化乙酰胆碱(ATCI)为底物，二硫硝基苯甲酸(DTNB)为显色剂，在96孔板上测定样品对AChE的抑制活性。在96孔板中加入样品10 μL(甲醇溶解)，AChE酶液20 μL，使用Synergy HT全自动酶标仪，在410 nm波长下，读取每孔光密度OD值(样品本底OD值)，25 ℃保温20 min后，加入底物与显色剂以及磷酸缓冲液至总体积为200 μL，底物与显色剂终浓度分别为0.5 μmol/L和0.25 mmol/L，20 ℃保温20 min后，读取每孔的OD值，并记录数据。用如下公式来计算酶活性：
抑制率（%）=[(B-S) / B] ×100%；
其中B为加空白甲醇时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5 个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，计算其IC50 值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
以酶的相对活力对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线求得各种化合物的IC50值（抑制酶活力50% 时的抑制剂浓度）。
结果测得合成的目标化合物氨糖噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，其中最佳IC50 = 1.54±0.18 μM。
综上可知，本发明采用操作简单安全、适用范围广的方法合成出含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物，且此方法后处理简便、收率高，是一种快速高效的合成方法；同时合成出的含氨基葡萄糖的1,3,4-噻二唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，因而此类结构化合物可在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面具有广阔的应用前景，可以用来制备治疗或者预防阿尔茨海默病的药物。
含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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