专利摘要

本发明公开了炔雌醇和川芎嗪的药物共晶体及其应用，所述药物共晶体中的炔雌醇和川芎嗪的物质摩尔比为1:1。本发明还公开了炔雌醇和川芎嗪的药物共晶体的制备方法。

权利要求

1.一种药物共晶体，其特征在于，所述药物共晶体由炔雌醇、川芎嗪以及水组成，各成分之间的比例为1:1:1；所述药物共晶体在以下2θ ±0.2 ° 处具有特征性2θ值的X射线谱：8.496、10.755、12.474、12.934、13.920、16.281、17.031。

2.根据权利要求1所述的共晶体，其特征在于，还在以下2θ ±0.2 ° 处具有特征性2θ值的X射线谱：11.449、15.731、17.372、24.856、27.049。

3.权利要求1或2所述的药物共晶体制备方法，其特征在于，包括：

1）将炔雌醇与川芎嗪混合，加入溶剂辅助研磨；

2）将混合物使用溶剂溶解，加热回流，缓慢挥发形成共晶。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，炔雌醇与川芎嗪的比例为1:1。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2所述的共晶体。

6.权利要求5所述的药物组合物在制备避孕药物中的应用。

7.权利要求1或2所述的药物共晶体在制备避孕药物中的应用。

8.权利要求1或2所述的药物共晶体在制备治疗妇科疾病药物中的应用。

9.权利要求1或2所述的药物共晶体在制备治疗妇科疾病合并闭塞性脑血管疾病的药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及炔雌醇和川芎嗪的药物共晶体及其应用。

背景技术

口服避孕药物是育龄妇女、特别是未婚、未育女性最常采取的避孕节育措施。口服避孕药物多为甾体激素类药物，过量服用会导致排卵异常甚至不孕，从而严重影响我国育龄妇女的生殖健康，威胁我国下一代出生人口数量和素质。

炔雌醇(ethinylestradiol)是一种强效的口服雌激素类药物，化学名称为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，分子式为C20H24O2，分子量296.4，其为白色或奶白色结晶性粉末。炔雌醇溶于丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、乙醚、氯仿、二氧六环、植物油及氢氧化钠溶液，几乎不溶于水，无气味。炔雌醇可用于补充雌激素不足，治疗女性性腺功能不良、闭经、更年期综合征等；用于晚期乳腺癌(绝经期后妇女)、晚期前列腺癌的治疗；与孕激素类药合用，能抑制排卵，可作避孕药；还用于治疗小儿隐睾症及雄激素过多、垂体肿瘤等。

水溶性差是甾体类化合物的共性问题，炔雌醇需要大剂量口服(0.02-1毫克/天)才能达到必要的血药浓度。此外，炔雌醇已报道具有无水晶型和0.5水晶型，已经证明炔雌醇在干燥或潮湿条件下将在无水晶型和0.5水晶型之间转换，使得炔雌醇产品的晶型稳定性和晶型纯度难以保障。提高甾体激素类药物的水溶性和生物利用度，增加其稳定性，降低口服剂量是目前我国口服避孕药亟待解决的问题。

川芎嗪是是从中药川芎中分离的一种生物碱，临床上被广泛用于治疗心脑血管、肾脏、呼吸系统、消化系统等疾病，既往研究证实，川芎嗪具有抗血栓、抗缺血再灌注损伤、保护心脑血管系统、保肝、肾等多方面的药理作用。此外，川芎嗪还具有抗肿瘤、镇痛、解毒等生物活性。

药物共结晶技术是利用两种或多种纯化合物的共结晶的结晶工程技术，创造出一种新的功能材料，引起了学术界、工业界和制药界的广泛关注。具体地说，药物共晶被定义为“活性药物成分API作为靶分子或离子通过氢键结合一种或多种共晶形成物(co-crystalformer)而形成共晶”。药物共晶是非离子超分子配合物，可用于改善药物开发过程中的溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质问题，而不改变API的化学组成。在某些情况下，没有必要改变API的基本结构，而性质如溶解性、稳定性、渗透性和生物利用度会得以提高。因此，利用共结晶技术改进炔雌醇的理化性质和疗效成为一种重要的手段。本发明采用共晶技术，利用炔雌醇和川芎嗪形成药物共晶体，改善了药物的理化性质，在药物使用中具有更广的通用性。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是针对目前炔雌醇的溶解度差，不稳定，药效不能得到很好的发挥等问题，提供一种炔雌醇和川芎嗪形成的联合药物共晶体及其应用，该药物共晶体可以大大提高炔雌醇的溶解度，而且它既保留了两种药物本身的药理性质，又可以改善药物稳定性、溶解度等理化性质，从而提高药效和生物利用度。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了一种药物共晶体，所述药物共晶体包含炔雌醇和川芎嗪，炔雌醇和川芎嗪的摩尔比为1:1。

进一步，共晶体在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：8.496、10.755、12.474、12.934、13.920、16.281、17.031。

进一步，共晶体还在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：11.449、15.731、17.372、24.856、27.049。

本发明的第二方面提供了本发明第一方面所述的炔雌醇和川芎嗪药物共晶体的制备方法，包括：

1)将炔雌醇与川芎嗪混合，加入溶剂辅助研磨；

2)将混合物使用溶剂溶解，加热回流，缓慢挥发形成共晶。

进一步，炔雌醇与川芎嗪的比例为1:1。

进一步，步骤1)中的溶剂为异丙醇。

进一步，步骤2)中的溶解溶剂为异丙醇。

进一步，步骤2)中的加热回流时间为3h。

本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的药物共晶体和和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或表面活性剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括本领域已知的可用于制剂中的载体、稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、包衣剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、表面活性剂、pH缓冲物质等。

本发明的第四方面提供了本发明第三方面所述的药物组合物在制备避孕药物中的应用。

本发明的第五方面提供了本发明第一方面的药物共晶体在制备避孕药物中的应用。

本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的药物共晶体或本发明第四方面所述的药物组合物在制备治疗妇科疾病药物中的应用。其中所述妇科疾病包括月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等。

进一步，所述妇科疾病为子宫内膜异位症、子宫内膜癌。

本发明的第七方面提供了本发明第一方面所述的药物共晶体在制备治疗妇科疾病合并心脑血管疾病的药物中的应用。所述心脑血管疾病包括缺血性中风、胸胁刺痛、跌打肿痛、头痛、高血压、冠状粥样硬化性心脏病(冠心病)、偏头痛、缺血性脑病、脑损伤。

在本发明中，所述的药物组合物或者药物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明的药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。

本发明药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和/或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂已延长或维持释放。

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“大约”或“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本发明公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

在本发明中，图5所示的衍射峰不代表晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的PXRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。

本发明的优点和有益效果：

本发明首次合成了炔雌醇和川芎嗪的药物共晶体(EE-TET)，所述共晶体在不改变API结构的情况下，改进了药物的稳定性和溶解度，从而提高药效和生物利用度。

附图说明

图1是EE-TET的TGA/DSC扫描图；

图2是EE-TET的红外吸收光谱图；

图3是EE-TET的1H-NMR核磁共振谱图；

图4是EE-TET的分子结构图；

图5是EE-TET的X-粉末衍射谱图；

图6是EE-TET的溶解度实验图；

图7是EE-TET的稳定性实验图，其中图a是高温条件下的粉末X射线衍射图；图b是高湿条件下的粉末X射线衍射图；图c是光照条件下的粉末X射线衍射图；

图8是EE-TET的口服利用度图。

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1药物共晶体的制备

1、材料

炔雌醇：(纯度>99％)华润紫竹药业股份有限公司

川芎嗪(2,3,4,6-四甲基吡嗪)：(纯度>98％)上海麦克林生化科技有限公司

异丙醇：(分析纯)广州化学试剂厂

2、实验方法

1)取296.4mg炔雌醇与136.2mg川芎嗪加入研钵中，用异丙醇溶剂辅助研磨1h，得白色粉末样品；

2)取白色粉末100mg，加入15ml异丙醇溶解，加热回流3h，溶剂缓慢挥发，1周左右即得无色针状晶体。

实施例2药物共晶体的TG-DSC分析

1、实验条件

TGA仪器型号：NETZSCH TG209F1

DSC仪器型号：Rigaku DSC 8231

升温速率：10℃/min

温度范围：40-400℃(DSC)、40-225℃(TGA)

气体氛围：氮气

2、结果

结果如图1所示，差示扫描热量仪(DSC)显示，在测试温度范围内观察到川芎嗪的分解与炔雌醇的熔点，热重分析(TGA)显示：样品在73.9℃和132.7℃失重，其中包含了失水和川芎嗪分解的过程，提示该药物可能含结晶水。

实施例3药物共晶体的红外吸收光谱(IR)

1、实验材料

仪器型号：布鲁克公司Bruker Vertex 70型红外光谱仪

2、实验方法

溴化钾压片

3、结果

结果如图2和表1所示，药物共晶体在3273、2925、1454、1416等处存在特征吸收峰。

表1药物共晶体的主要红外吸收峰

实施例4药物共晶体的1H-NMR核磁共振谱

1、实验材料

仪器：AVANCE III HD 600MHz型核磁共振波谱仪。

溶剂：CD3OD(TMS内标)

2、结果

结果如图3所示，核磁共振氢谱的位移如下：1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),2.90(s,1H),2.83–2.71(m,2H),2.45(s,12H),2.36–2.30(m,1H),2.29–2.21(m,1H),2.11(td,J＝11.3,4.3Hz,1H),2.01–1.82(m,3H),1.79–1.71(m,3H),1.46–1.24(m,4H),0.86(s,3H).

实施例5药物共晶体的X-射线单晶衍射(SXRD)

1、实验材料

仪器型号：安捷伦公司Agilent Gemini E型X-射线单晶衍射仪

2、方法

选取0.31mm×0.22mm×0.18mm大小的无色晶体，采用石墨单色化Mo-K射线，辐射波长 测定温度：173.00(15)K。结构解析和精修采用SHELXT-14以及Olex2程序完成。利用直接法确定原子位置，然后用差值函数法和最小二乘法求出全部非氢原子坐标，用最小二乘法对结构进行修正。

3、结果

结果如图4和表2所示，药物共晶体为单斜晶，由炔雌醇、川芎嗪以及水组成，各成分之间的比例为1:1:1。

表2晶体结构及其精修参数

实施例6药物共晶体的粉末X射线衍射谱(PXRD)

1、实验材料

仪器型号：德国Bruker公司D8ADVANCE型X射线粉末仪。

2、实验条件

铜靶，40KV/40mA，起始角3°，终止角60°，步宽0.02，扫描速度17.7秒/步波长 石墨单色器。

理论谱图采用Mercury软件进行模拟得到。

3、结果

实验结果如图5和表3所示，炔雌醇和川芎嗪药物共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰，研磨粉末与单晶解析的理论值在峰的强度和位置上是一致的，说明研磨的粉末样品与EE-TET单晶具有相同的空间结构，晶型是一致的。

表3药物共晶体EE-TET样品X-粉末衍射谱吸收峰

实施例7药物共晶体EE-TET的溶解度研究

1、实验材料

UDT-812SERIES

2、实验方法

1)样品过筛，取介于0.15(100目)-0.076(200目)mm样品，称取供试品各400mg，分别加入500mL0.5％SDS溶液中，于37℃、250rpm条件下搅拌，分别在5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、300min和360min取样2mL，过滤膜，取滤液作为供试品，进样2针，HPLC检测。

2)液相条件：

高效液相色谱仪：Waters

色谱柱:Waters XBridge C18 4.6*150mm，3.5μm色谱柱

流动相：乙腈:水＝45:55

检测波长:280nm

流速：0.8mL/min

柱温：40℃

进样量：20μL

出峰时间：6.57min

运行时间：15min

3、实验结果

实验结果如图6所示，药物共晶体具有较高的溶解度。

实施例8药物共晶体EE-TET的稳定性研究

1、实验方法

稳定性实验考察样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性和转变规律。设置两个平行组，分别取100mg测试样品(EE-TET)粉末装入称量瓶中，将样品开口放置分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。

2、结果

实验结果如图7所示，药物共晶体在高湿和光照条件下晶型不发生变化，晶型稳定，在高温条件失水转晶。

实施例9药物共晶体EE-TET的药代动力学研究

1、实验方法

雌性Sprague-Dawley大鼠(7-9周)，小胶囊口服给药(5mg/kg)。于0、0.5、1、2、4、8、24、48小时各取50μL颈静脉血。50μL鼠血浆混合5μL甲醇和200μL 5ng/mL ISTD(特非那定和丁螺环酮)在甲醇/乙腈(1:1，v/v)中涡旋1min后，4000rpm离心15min，用甲醇/水(1:1，v/v，0.1％三氟乙酸)稀释上清20x注入。高效液相：安捷伦1100，Kinetex 2.6μC18 100系列柱(30毫米*3.00毫米)，波长276nm。流动相A为5mm醋酸铵(0.05％三氟乙酸)，流动相B为乙腈(0.1％三氟乙酸)。高效液相梯度如表4所示。柱温为室温。

表4高效液相梯度

2、结果

实验结果如图8所示，药物共晶体具有较好的口服生物利用度。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

炔雌醇和川芎嗪的药物共晶体及其应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。