专利摘要

公开了一种工艺，其中，使用17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)或3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯(III)作为起始物料，通过单步反应，得到屈螺酮(I)，屈螺酮(I)是一种具有孕激素、抗盐皮质激素和抗雄激素活性的合成的类固醇，可用于制备具有避孕作用的药物组合物。

权利要求

1.用于制备屈螺酮(I)的工艺，包括在60℃和140℃之间的温度下，在反应条件下惰性的有机溶剂中，在具有+2氧化态的钯化合物、有机碱和分子筛的存在下，使用氧气，使选自3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯(III)和单独的或以与其乳醇的混合物的形式的17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)的化合物单步转化：

2.根据权利要求1所述的工艺，其中氧气以在1和10巴之间的压力以纯氧、空气、或惰性气体与氧气的混合物的形式被使用。

3.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述钯化合物选自乙酸盐(Pd(C₂H₃O₂)₂)、乙酰丙酮化物(Pd(C₅H₇O₂)₂)、三氟乙酸盐(Pd(C₂O₂F₃)₂)、六氟乙酰丙酮化物(Pd(C₅HO₂F₆)₂)、丙酸盐(Pd(C₃H₅O₂)₂)、氯化物(PdCl₂)、溴化物(PdBr₂)、碘化物(PdI₂)、氰化物(Pd(CN)₂)、硝酸盐(Pd(NO₃)₂)、硫化物(PdS)、氧化物(PdO)和氢氧化物(Pd(OH)₂)。

4.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述钯化合物以相对于化合物(II)或化合物(III)的按重量计从1％到100％范围内的量被使用。

5.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述有机碱选自吡啶及其烷基衍生物、三乙胺、苯胺、吡咯烷、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、和芳族的和非芳族的包含两个或更多个氮原子的环状化合物。

6.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述有机碱以按重量计等于或大于所使用的钯化合物的量的0.5倍的量被使用。

7.根据权利要求6所述的工艺，其中有机碱的按重量计的量在所使用的钯化合物的量的0.5和25倍之间。

8.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述分子筛具有3和5埃之间的孔径。

9.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中在反应条件下惰性的所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、庚烷、己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯乙烯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氯苯、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物。

10.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述步骤被进行持续18和72小时之间的时间段。

11.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述步骤在80℃和120℃之间的温度下、使用具有3埃的孔径的分子筛、在作为有机碱的吡啶的存在下使用乙酸钯进行，并且持续20和60小时之间的时间段。

说明书

发明领域

本发明涉及用于合成类固醇的工艺的领域，并且特别地涉及用于在工业规模上制备屈螺酮的工艺。

背景技术

以下式(I)的化合物，其化学名称是6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21,17-碳内酯，通常被称为屈螺酮。

屈螺酮是具有孕激素、抗盐皮质激素和抗雄激素活性的合成类固醇；凭借这些性质，屈螺酮早已被用于制备用于口服施用的具有避孕作用的药物组合物。

文献中已知有很多用于制备屈螺酮的工艺。

在欧洲专利EP075189B1中描述的工艺通过在加热下氧化17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇与吡啶/水/铬(VI)氧化物的混合物得到最终产物屈螺酮。该步骤在该工艺中显示出很大的缺点：实际上，铬(VI)氧化物，比如所有的Cr(VI)化合物，是确定的致癌物，铬(VI)氧化物的使用受到立法的限制，使得在使用和处置这种产品期间要求的预防措施导致放弃上述工业工艺。

相似的情形发生在美国专利4,416,985的工艺中，其中，屈螺酮通过使用吡啶/水/铬(VI)氧化物的混合物、在加热下氧化3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯得到。

用于制备屈螺酮的另一种工艺在欧洲专利EP918791B8中被描述；在该文献的工艺中，屈螺酮仍由17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇，在两个不同的步骤中，且在作为催化剂的钌盐的存在下，通过使用诸如例如溴酸钾的氧化剂得到，所述催化剂最终必须从产物中完全除去。

欧洲专利EP1828222B1公开另一种工艺，其中氧化步骤在作为催化剂的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基或其衍生物的存在下，使用作为氧化剂的次氯酸钙进行；在该专利的工艺中，氧化剂按多份添加直到反应完全。该工艺克服了现有技术的缺陷，因为次氯酸钙是非致癌的试剂，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基也不是要求纯化最终产物的金属催化剂；然而，对反应过程中顺序的试剂添加和分析控制的需求，虽然简单，却妨碍了应该连续地运转或近乎连续地运转的标准化生产。因此，该专利的方法也有关于工业生产的工艺缺点。

因此，存在对允许克服现有技术限制的用于屈螺酮生产的简单工艺的连续需求。

因而，本发明的目的是提供允许不需要使用危险或其使用受到产业规章限制的试剂来制备屈螺酮并将在工艺本身期间操作者的干预减到最少的工业工艺。

发明概述

此目的通过涉及用于生产屈螺酮的工艺的本发明来实现，所述工艺包括在60℃和140℃之间的温度下，在反应条件下惰性的有机溶剂中，在以+2氧化态的钯的化合物、有机碱和分子筛的存在下，使用气态氧，使选自17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇和3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯的化合物单步转化。在使用具有以下式(II)的17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇的情况下，该化合物可与其乳醇中的一种或两种成混合物，如在上文的专利EP1828222B1的实施例6中所描述。反应方案(反应方案1)如下，其中乳醇在括号中示出以指示其可以存在或可以不存在，且在乳醇的式中的符号 指示–OH基可存在于分子平面的上方或下方(即，分别以β-构型或α-构型)。

所述反应允许以单一工艺步骤直接得到屈螺酮，消除对后续添加另外的试剂以完成转化的需求。

在使用(以下式(III)的)3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯作为起始化合物的情况下，根据以下方案(反应方案2)发生反应：

从以下详细描述，本工艺的特点和优点将是明显的。

发明详述

申请人已经开发了极为简单新颖的工艺，该工艺允许在不可氧化的有机溶剂中，在包括以+2氧化态的钯的化合物、有机碱和分子筛的系统的存在下，使用氧气，由17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)或由3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯(III)得到屈螺酮。

本工艺的第一可能的反应底物，即化合物17α-(3-羟丙基)-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)(或与其相应乳醇的混合物)可以使用本领域技术人员已知的程序，由可商购的产品得到。优选地，所述化合物根据专利EP1828222B1中描述的工艺中的步骤a)到f)得到。

本工艺的第二可能的反应底物，即化合物3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯(III)可根据美国专利4,416,985的实施例5(b)中描述的程序得到。

不管反应起始于化合物(II)还是化合物(III)，如以下描述的反应条件均适用。

本发明的氧化系统的第一组分是气态氧。

气态氧气体可以作为纯氧、空气、或氧气与惰性气体的合成混合物(例如，所谓的合成空气，其广泛用于医学领域)被供应到反应容器中；以上文的任何形式的氧气可以在静态条件下使用、即在氧气或含氧气氛中的密闭容器内使用，或在相同的气态气氛中在温和的流动条件下使用。工作压力在室内压力(1巴)和10巴之间。

氧化系统的第二组分是以+2氧化态的钯的衍生物，其以相对于氧化底物的按重量计从1％到100％的量被使用。

适于本发明的目的的钯化合物的实例包括乙酸盐(Pd(C₂H₃O₂)₂)、乙酰丙酮化物(Pd(C₅H₇O₂)₂)、三氟乙酸盐(Pd(C₂O₂F₃)₂)、六氟乙酰丙酮化物(Pd(C₅HO₂F₆)₂)、丙酸盐(Pd(C₃H₅O₂)₂)、氯化物(PdCl₂)、溴化物(PdBr₂)、碘化物(PdI₂)、氰化物(Pd(CN)₂)、硝酸盐(Pd(NO₃)₂)、硫化物(PdS)、氧化物(PdO)和氢氧化物(Pd(OH)₂)；在这些化合物中，优选乙酸盐，其也将在下文中被称为Pd(OAc)₂，Pd(OAc)₂是化学中常用的缩写。

氧化系统的第三组分是有机碱，所述有机碱可以选自：吡啶及其烷基衍生物、三乙胺、苯胺、吡咯烷、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、和芳族的和非芳族的包含两个或更多个氮原子的环状化合物；优选的碱是吡啶。使用的有机碱的按重量计的量为相比于钯化合物的量的至少0.5倍，且优选地在所述化合物的按重量计的量的0.5和25倍之间。

可以被使用的分子筛是作为细粉和以珠或小球的形式的具有常见商业可用性的具有3、4和5埃、优选地3埃-类型(3A筛)的孔径的那些。

作为反应的溶剂，可以使用在反应条件下必须是惰性的、具有至少60℃的沸点的有机溶剂。这样的溶剂可选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、庚烷、己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯乙烯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氯苯、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物。

反应可以在60℃和140℃之间的范围、优选地在80℃和120℃之间的范围中的温度下进行，持续在18和72小时之间、优选地在20和60小时之间的时间段。

通过本工艺得到的粗制屈螺酮可以通过本领域技术人员已知的且在出版物和专利中公开的技术纯化；例如，纯化可以通过如在专利EP1828222B1中描述的从乙酸异丙酯结晶或通过如在EP75189中描述的色谱法来实现。

作为由屈螺酮的1位和2位的脱氢产生的杂质的1,2-脱氢屈螺酮的潜在的形成，可以通过将该杂质经过在诸如四氢呋喃的有机溶剂中使用钯碳的氢化转化回到屈螺酮来克服；可以对在氧除去后原样的反应混合物或对回收的产物进行氢化。

通过Pd(OAc)₂的醇氧化是已知的且在论文“Palladium(II)-CatalyzedOxidationofAlcoholstoAldehydesandKetonesbyMolecularOxygen”,T.Nishimura等人,J.Org.Chem.1999,64,6750-6755中描述。然而，在阅读了该论文后，有意从上文的式(II)或(III)的起始化合物中的一种合成屈螺酮的化学家将不再将精力贯注于应用所述论文中描述的方法。

实际上，由中间体(II)导致屈螺酮形成的工艺包括三个氧化步骤、一个环化作用和一个脱水作用，它们必须以特定的顺序发生以得到期望的化合物，如下图解中描绘的：

特别地，17位上的叔OH基不应该经受脱水作用以生成内酯环，然而5位上的叔OH基应该经受脱水作用，但仅在3位上的仲OH基的氧化作用之后。如在论文“Synthesisofα,β-unsaturatedcarbonylcompoundsbypalladium(II)-catalyzeddehydrosilylationofsilylenolethers”,Y.Ito等人,J.Org.Chem.1978,第43(5)卷，第1021页,条目12中所描述，5位上的OH基的“早期”脱水作用将导致熟知的二烯的形成。

上文提到的T.Nishimura等人的论文在表3中公开排他地导致醛类的脂肪族伯醇氧化的实例。论文中的表4示出二醇氧化成内酯的实例；特别是对称二醇(条目1,2,3)和不对称二醇(条目4)；与本发明相关的实例未被公开，即涉及不对称二醇的氧化，其中两个OH基中的一个是叔OH基，且由此经受叔醇的反应，包括脱水作用。论文中的表5示出仲醇的氧化。实施例7涉及类固醇，然而其中唯一的官能团是3位上的OH基。在此再一次，例如，没有叔OH基，然而其存在于本发明的化合物(II)的5和17位上。在第6753页，作者集中在其中描述的氧化系统的局限性上。有趣的是，如从由作者探讨的在表6的实施例6和实施例7中观察到的行为与图2中的分子5之间的比较，以及从图2中的分子6与表2中的条目10的比较可以看到的是，小的结构差异引起不可预知的反应性变化，导致低反应速率和很多副产物的形成。此外，根据作者，图2中的分子2没有经受氧化：很明显，如在论文中描述的条件下没有经历氧化的分子2中有C₅内酯环，其也存在于根据本发明的化合物中。最终，在论文的第6751页，报道如果在甲苯的沸点即T＝110-111℃下进行氧化反应，催化剂是失活的；相比之下，本发明人注意到，在本发明的情况下，不仅此现象不发生，而且在100℃和溶剂沸点之间的范围中的温度下在甲苯中进行的氧化反应比在低于100℃的温度下进行的氧化反应快。由于上述所有原因，技术人员将没有动机将来自Nishimura等人的论文的教导应用于本发明的目的。

与欧洲专利EP1828222B1和EP918791B8中的公开内容相比，在本发明中，所有试剂都在单个步骤中装载到反应容器中，在反应过程中不需要进一步的操作，且所有上述反应经过单个工艺阶段发生。

本发明将通过以下实施例进一步例证，这些实施例通过例证的方式提供且不被意图限制本发明。用于实施例中的试剂具有常见的商业可用性且在不需要在先的纯化的情况下被使用。

实施例1

在室温下向50ml烧瓶中添加224mgPd(OAc)₂(1mmol)、10ml甲苯、0.26ml吡啶(255mg)和500mg分子筛3A。其在氧气气氛中被加热到80℃持续10分钟。

接下来添加500mg93％的17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)。反应混合物仍放置于氧气气氛中，在80-85℃下搅拌持续16h。

在此时间之后，有机相在纸上通过用二氯甲烷洗涤过滤器而被过滤并且通过在减压下蒸馏(使用旋转蒸发仪装置)来干燥浓缩。

在进行硅胶色谱法并且干燥到恒重之后的粗制产物产生346mg的屈螺酮(在245nm下测量的HPLC纯度是99.01％)。

实施例2

在室温下向1升烧瓶中添加1.3gPd(OAc)₂、300ml甲苯、7.8ml吡啶(7.65g)和15g分子筛3A。

其被加热到80℃，首先用氮气将内压调节到4巴，然后用氧气调节到4.5巴。在这些条件下将反应搅拌持续20分钟，同时使用氧气维持总压力在4.5巴。

接下来添加15g93％的17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)。反应混合物仍在4.5巴的氧气/氮气气氛中，在80℃下保持搅拌持续64h。

有机相通过用二氯甲烷洗涤过滤器来过滤并且干燥浓缩(在旋转蒸发仪装置上蒸馏)。

粗制产物使用乙酸异丙酯来结晶，在干燥至恒重之后得到7.5g的屈螺酮。

通过色谱法从结晶的母液中回收另外1.5g的屈螺酮。

实施例3

在室温下向50ml烧瓶中添加22mgPd(OAc)₂、12ml甲苯、0.4ml(392mg)吡啶和1g分子筛3A。

在氧气气氛中其被加热到80℃持续10分钟。

接下来添加772mg3β,5-二羟基-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β,17α-孕烷-21,17-碳内酯(III)。反应混合物仍放置于氧气气氛中，在80℃下搅拌持续36h。

有机相在纸上通过用二氯甲烷洗涤过滤器而被过滤并且被干燥浓缩(在旋转蒸发仪装置上蒸馏)。

在进行硅胶色谱法并且干燥到恒重之后的粗制产物产生601mg的屈螺酮(在245nm下测量的HPLC纯度是98.04％)。

实施例4

在室温下向2升烧瓶中添加1.4gPd(OAc)₂、1升甲苯、26.1ml吡啶(25.6g)和50g粉末形式的分子筛3A。在氧气气氛中其被加热到80℃。将混合物在这些条件下搅拌持续10分钟，同时维持氧气气氛。

接下来添加50g93％的17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)。

反应混合物仍在氧气气氛中，在85℃下保持搅拌持续64h。

有机相通过用甲苯洗涤过滤器来过滤并且干燥浓缩(在旋转蒸发仪装置上蒸馏)。

残留物使用乙酸异丙酯来结晶，得到32.1g屈螺酮。

通过色谱法从结晶的母液中回收另外4.5g的屈螺酮。

实施例5

在室温下向250ml烧瓶中添加0.14gPd(OAc)₂、100ml甲苯、2.6ml(2.55g)吡啶和5g粉末形式的分子筛3A。在氧气气氛中其被加热到80℃。将混合物在这些条件下搅拌持续10分钟，同时维持氧气气氛。

接下来添加5g93％的17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)。反应混合物仍在氧气气氛中，在100-110℃下保持搅拌持续64h(深色浆料)。

有机相通过用甲苯洗涤过滤器来过滤并且干燥浓缩(在旋转蒸发仪装置上蒸馏)。

残留物使用乙酸异丙酯来结晶，得到3.1g屈螺酮，其在HPLC分析下示出作为主要杂质的1,2-脱氢屈螺酮的存在。

样品在5％的钯碳(100mg)的存在下，在30ml四氢呋喃中，在T＝5℃下维持1到1.5巴的过量的氢气压力的同时被氢化。

反应完成后，过滤催化剂并且在减压下移除溶剂。

回收的是2.96g的屈螺酮，基于进一步的HPLC分析，示出1,2-脱氢屈螺酮的量低于0.10％。

实施例6

在室温下向3升烧瓶中添加1.4gPd(OAc)₂、1升乙酸丁酯、26.1ml吡啶(25.6g)和50g小球形式的分子筛3A。在氧气气氛中其被加热到80℃。将混合物在这些条件下搅拌持续20分钟，同时维持氧气气氛。

接下来添加50g93％的17α-(3-羟丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄烷-3β,5,17β-三醇(II)。反应混合物仍在氧气气氛中，在80℃下保持搅拌持续64h(黄色浆料)。

有机相通过用甲苯洗涤过滤器来过滤并且干燥浓缩(在旋转蒸发仪装置上蒸馏)。

残留物使用乙酸异丙酯来结晶，得到33.1g屈螺酮。

通过色谱法从结晶的母液中回收另外4.1g的屈螺酮。

用于制备屈螺酮的工艺专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。