专利摘要

专利摘要

一种丝素蛋白基自愈合或/和导电水凝胶的制备，属于生物材料和生物医学领域。以天然来源的丝素蛋白经化学修饰β‑环糊精分子后进行超分子组装制备水凝胶的方法及其在可塑性、自愈合性、药物控释等领域应用，在此基础上，将该种修饰环糊精的丝素蛋白经化学交联得到的水凝胶再修饰上聚吡咯。在保证原水凝胶一定的自愈合性、柔性、生物相容性的同时，增加了良好的导电性。这种黑色的复合材料是将疏水性导电聚合物均匀地并入亲水性水凝胶中形成渗透导电网络。该策略的成功是开发可自愈合导电聚合物水凝胶的一个突破。

权利要求

1.一种β-环糊精修饰的丝素蛋白液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将β-环糊精溶于二甲基亚砜中，加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinane，DMP)，室温下搅拌后经丙酮沉淀、离心、冻干后得到醛基修饰β-环糊精；

(2)醛基修饰β-环糊精与丝素蛋白粉末溶解于缓冲溶液并充分反应。

2.按照权利要求1所述的一种β-环糊精修饰的丝素蛋白液的制备方法，其特征在于，

步骤(1)所述的二甲基亚砜与β-环糊精的用量关系为每500mgβ-环糊精对应二甲基亚砜5-30mL；

步骤(1)所述的β-环糊精与戴斯-马丁试剂(DMP)的质量比为5:(2-10)；

步骤(2)所述的缓冲溶液选自碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲溶液，磷酸盐缓冲液，醋酸-醋酸钠缓冲液；

步骤(2)所述的丝素蛋白与醛基修饰β-环糊精的质量比为(2-20):1；缓冲溶液为任意pH值的缓冲溶液；丝素蛋白在磷酸盐缓冲液中的浓度范围大于0mg/mL至丝素溶解饱和。

3.根据权利要求1所述的丝素蛋白液的制备方法，其特征在于，

步骤(1)所述的β-环糊精与戴斯-马丁试剂(DMP)的质量比为5:3.75；和/或

丝素蛋白在磷酸盐缓冲液中的浓度范围为10mg/mL至丝素溶解饱和。

4.根据权利要求1所述的丝素蛋白液的制备方法，其特征在于，丝素蛋白在磷酸盐缓冲液中的浓度范围为50-200mg/mL。

5.一种自愈合蛋白质水凝胶，其特征在于，采用权利要求1-4任一项所述的β-环糊精修饰的丝素蛋白液，在室温下静置一段时间，形成蛋白质水凝胶。

6.一种结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶制备方法，其特征在于，包括以下两种方法；

方法一：

(1)在β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中加入漆酶；

(2)加入三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂和氧化剂过硫酸铵(APS)，于冷光灯下照射成胶；取出放置在含吡咯溶液的玻璃瓶中，持续通入氧气，避光静置充分反应即可；

方法二：

(1)上述β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中加入三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂和氧化剂过硫酸铵(APS)，于冷光灯下照射成胶；

(2)取出水凝胶并浸泡到APS溶液中一段时间；

(3)然后将浸泡后的水凝胶块取出放置到含吡咯缓冲液的玻璃瓶后避光静置充分反应。

7.按照权利要求6所述的一种结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶制备方法，其特征在于，方法一步骤(1)中β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中的缓冲液的pH为3-6的醋酸-醋酸钠缓冲液；漆酶浓度为1-10mg/mL；丝蛋白、漆酶的质量比为0.01-0.5：1-30；

方法二步骤(1)中三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂用水溶解，浓度为5-30mM；APS去离子水溶解，浓度为0.5-2M；方法二步骤(2)β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶浸泡到APS溶液中，时间选为1-20min；方法二步骤(3)吡咯浓度选为10mM-500mM，吡咯溶液的溶剂选pH为3-6的磷酸盐缓冲液；反应温度选择0-50℃。

8.按照权利要求6所述的一种结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶制备方法，其特征在于，步骤(1)和/或步骤(2)至少满足下述工艺条件中的一个：

方法一步骤(1)中β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中的缓冲液的pH为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液；

方法二步骤(1)中三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂用水溶解，浓度为20mM；

方法二步骤(2)β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶浸泡到APS溶液中，时间选为5-10min；

方法二步骤(3)吡咯浓度选为200mM，吡咯溶液的溶剂选pH为4.5的磷酸盐缓冲液；反应温度选择0-4℃。

9.按照权利要求6-8任一项所述的方法制备得到的结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶。

说明书

技术领域

本发明涉及修饰β-环糊精的丝素蛋白的制备方法及其应用，具体涉及以天然来源的丝素蛋白经化学修饰β-环糊精分子后进行超分子组装制备水凝胶的方法及其在可塑性、自愈合性、药物控释等领域应用，属于生物材料和生物医学领域。在此基础上，将该种水凝胶再修饰上聚吡咯。在保证原水凝胶一定的自愈合性、柔性、生物相容性的同时，增加了良好的导电性。这种黑色的复合材料是将疏水性导电聚合物均匀地并入亲水性水凝胶中形成渗透导电网络。该策略的成功是开发可自愈合导电聚合物水凝胶的一个突破。

背景技术

蚕丝是天然大分子聚合物，天然蚕丝主要由丝素蛋白和丝胶蛋白组成，而丝素蛋白富含多种氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸及丝氨酸。蚕丝蛋白纤维表面疏水，血浆蛋白与丝素蛋白之间存在强的疏水相互作用，能交联血浆蛋白从而凝血。此外，凝血因子也能交联丝素蛋白形成凝块。天然蚕丝具有成本低廉、原材料充沛、易于操作、在潮湿环境中强度也较大、对于生长的细胞有生物适应性、药物可渗透性、生物相容性好、可降解等优点，广泛运用于生物医学、生物技术领域，是可研发的最具发展潜力的止血材料。

环糊精作为一类由D-(+)-吡喃葡萄糖通过1,4-α-糖苷键首尾相连而形成的环状寡糖，由具有环糊精葡萄糖基转移酶的软化芽孢杆菌和环状芽孢杆菌等微生物发酵而成。最常见的环糊精为α-、β-、γ-环糊精，分别含有6、7、8个葡萄糖单元，稳定的分子内氢键作用使得这些具有不同内径(5、6.5、 )的环糊精单元拥有相同的深度 其中，椅式葡萄糖中的6位羟基与2,3位羟基分别构成了环糊精单元的亲水性主极面和次级面，而醚键和碳氢键则构成了环糊精单元的疏水性内腔。因此，环糊精作为一种具有良好的水溶性和生物兼容性的大环主体，对无机、有机和生物小分子底物以及高分子链具有特异性识别与键合作用，因而备受人们的关注。

超分子聚合物以非共价键作用作为构筑驱动力，具有动态可逆的结构特点，在一定的外部环境刺激下，非共价键可发生动态解离，使聚合物载体表现出较低的细胞毒性、良好的生物降解性和智能响应性。近年来，基于主客体包合作用构筑的超分子聚合物因其构筑方式简单并具有环境刺激响应性等特点而成为药物、基因递送载体研究领域的热点。目前，常用的大环主体分子包括环糊精、冠醚、杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲等。其中，β-环糊精具有廉价易得、生物相容性好并可增溶部分疏水药物等优点。在结构上，β-环糊精的外表面因有羟基而具有亲水的特性，其空腔因碳氢键的屏蔽作用而具有疏水的特性。“外亲水，内疏水”的特点使其易于包合具有合适尺寸的疏水性分子，如金刚烷、二茂铁、偶氮苯、苯环、苯并咪唑等。此外据报道β-环糊精与芳香基氨基酸有相互作用，故β-环糊精也可与特殊的蛋白质分子进行超分子组装。环糊精还具有刺激响应诱导的“包合-解包合”特性。因基于环糊精主客体包合作用构筑的超分子聚合物可在溶液中表现出丰富的自组装和刺激响应性能，以其作为药物或基因递送载体使用，有助于提高载体的环境响应性和可降解性，降低载体的细胞毒性，提高药物分子的生理活性和生物利用度，在药物控制释放、基因治疗等领域有着潜在的应用价值。

现在实验室和生产中常使用β-环糊精作为超分子组装的大环主体分子，但将β-环糊精与丝素蛋白结合制备自组装水凝胶的方法目前较为新颖，尚未有充分的文献报道。利用主客体单元间可逆性结合作用构建自愈性丝素蛋白水凝胶，将会为药物递送、组织缺损修复和功能再生等提供一种新型有效的材料载体。

在上述内容的基础上还进一步设计了一种基于分子模板的方法来制备柔韧性的、导电的、生物相容的水凝胶，即同时修饰了β-环糊精与聚吡咯的水凝胶。聚吡咯作为一种导电聚合物，具有良好的导电性能。聚吡咯由于价格低廉、环境稳定性出众、电导率较高以及易于合成等特点，其复合材料被广泛地应用于生物传感器、生物医药和组织工程材料等诸多领域中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供包括但不限于本实施例的蛋白质水凝胶制备方法，即对天然来源的丝素蛋白进行化学修饰β-环糊精后进行超分子组装制备水凝胶，将该水凝胶应用于可塑性、自愈合性、药物释控等领域。

本发明制备β-环糊精修饰的丝素蛋白的主要技术方案为：

一种β-环糊精修饰的丝素蛋白液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将β-环糊精溶于二甲基亚砜中，加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodi nane，DMP)，室温下搅拌后经丙酮沉淀、离心、冻干后得到醛基修饰β-环糊精；(2)醛基修饰β-环糊精与丝素蛋白粉末溶解于缓冲溶液并充分反应；

作为优选，步骤(1)所述的β-环糊精与戴斯-马丁试剂(DMP)的质量比为5:(2-10)，进一步优选5:3.75。

作为优选，步骤(1)所述的二甲基亚砜与β-环糊精的用量关系为每500mgβ-环糊精对应二甲基亚砜5-30mL。

作为优选，步骤(2)所述的丝素蛋白与醛基修饰β-环糊精的质量比为(2-20):1；缓冲溶液可以为任意pH值的缓冲溶液，如碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲溶液(或碳酸氢钠、碳酸二氢钠的缓冲溶液)，磷酸盐缓冲液(如磷酸钠类的缓冲液，可选择pH为3-11)，醋酸-醋酸钠缓冲液等。丝素蛋白在磷酸盐缓冲液中的浓度范围大于0mg/mL至丝素溶解饱和，优选10mg/mL至丝素溶解饱和，进一步优选为50-200mg/mL。丝素蛋白的用量调整决定水凝胶蛋白浓度，并影响水凝胶成胶的力学性能、可塑性和自愈合性能。

β-环糊精修饰的丝素蛋白其中存在丰富的主客体相互作用，可在超分子自组装领域有广泛应用。

本发明第二目的是制备自愈合蛋白质水凝胶。

本发明制备β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶的主要技术方案为：

将上述β-环糊精修饰的丝素蛋白液在室温下静置一段时间，形成蛋白质水凝胶。

β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶作为生物包裹材料、药物输送载体材料等。将在可塑性、自愈合性、药物控释等领使用。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

(1)可塑性/可逆性

本发明中，制备得到的丝素蛋白-环糊精(醛基修饰)物理交联水凝胶具有良好的宏观上体积可塑性与可逆性，即制备的水凝胶材料可在外力作用下改变其宏观形貌，并在多次外力作用下或特定模具中呈现不同的外观形貌，且此可塑状态具有可重复性，在生物微循环下的药物控释、仿生器件、智能传感等方面具有广阔的应用价值。

(2)自愈合性

本发明中，制备得到的丝素蛋白-环糊精(醛基修饰)物理交联水凝胶具有良好的自愈合能力，即在受损后可以像生物体伤口一样进行自我愈合，并可还原为其起始宏观形貌且具有良好的机械性能，并且此自愈合特性可进行多次和重复修复，这样的性质使得自愈合材料展现了在生物医学中的巨大应用潜力。

(3)药物释控

本发明中，环糊精的独特疏水性空腔能够结合大部分的疏水药物，增强药物的水溶性，延长其释放时间，尤其在解决药物的水溶性难题中发挥了重要作用。药物控制释放体系的核心在于使药物的输运和释放过程具备可控性，即药物在细胞内的分布、释放方式、释放时间和剂量可控，从而能够实现药物在病变部位富集，降低对正常细胞的毒副作用。本实施例中，制备得到的丝素蛋白-环糊精(醛基修饰)物理交联水凝胶具有良好的生物相容性，可在生物体内进行药物负载与释放，从而实现药物释放体系的可控性。

本发明的第三目的为制备蛋白质导电水凝胶。

本发明所要解决的技术问题是提供包括但不限于本发明的结合聚吡咯的丝素蛋白水凝胶制备方法：

方法一(酶法制备)：

(1)用酸性缓冲液溶解丝素蛋白以及漆酶；

(2)加入三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂和氧化剂过硫酸铵(APS)，于冷光灯下照射成胶；取出水凝胶并放置在含吡咯溶液的小瓶中，持续通入氧气，避光静置充分反应即可；

方法二化学合成法制备：

(1)用酸性缓冲液溶解丝素蛋白；

(2)加入三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂和氧化剂过硫酸铵(APS)，于冷光灯下照射成胶；取出水凝胶并浸泡到APS溶液中一段时间；

(3)将浸泡后的水凝胶取出放置到含吡咯溶液(溶剂为缓冲液)的小瓶后避光静置充分反应。

作为优选，方法一步骤(1)中缓冲液的pH为3-6，优选为pH为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液；丝素蛋白溶液浓度为10mg/mL至丝素溶解饱和；漆酶采用酸性缓冲液溶解，漆酶工作浓度为1-10mg/mL；丝蛋白与缓冲液、漆酶的用量关系为每0.01-0.5mg漆酶对应1-30mg丝素蛋白、30μL缓冲液。

作为优选，方法一步骤(2)中三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂用水溶解，优选浓度为5-30mM，更优选20mM；APS去离子水溶解，浓度优选为0.5-2M。步骤(2)反应体系用量关系为每20mg的丝素蛋白对应1-20μL Ru(II)催化剂溶液，1-30μL APS的水溶液；冷光灯下照射时间5min-1h，优选10min；吡咯溶液的溶剂选pH为3-6的缓冲液，优选4.5的醋酸钠缓冲液，吡咯浓度选为10m M-500mM，优选200mM；优选反应过程通入纯氧气；反应温度为20-90℃，优选40-60℃。

作为优选，方法二步骤(1)丝素蛋白溶液浓度为1mg/mL至丝素溶解饱和，优选为200mg/mL；缓冲液的pH为3-6，优选为pH为4.5的磷酸盐缓冲液。

作为优选，方法二步骤(2)中三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂用水溶解，优选浓度为5-30mM，更优选20mM；APS去离子水溶解，浓度优选为0.5-2M。丝素蛋白水凝胶浸泡到APS溶液中，时间选为1-20min，优选5-10min。

作为优选，方法二步骤(3)吡咯溶液的溶剂选pH为3-6，优选pH为4.5的磷酸盐缓冲液，吡咯浓度为10mM-500mM，优选200mM；反应温度选择0-50℃，优选0-4℃。

本发明的第四目的为制备自愈合、导电水凝胶。

本发明所要解决的技术问题是提供包括但不限于本发明的结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶制备方法：

方法一(酶法制备)：

(1)上述β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中加入漆酶；

(2)加入三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂和氧化剂过硫酸铵(APS)，于冷光灯下照射成胶；取出放置在含吡咯溶液的玻璃瓶中，持续通入氧气，避光静置充分反应即可；

方法二(化学合成法制备)：

(1)上述β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中加入三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂和氧化剂过硫酸铵(APS)，于冷光灯下照射成胶；

(2)取出水凝胶并浸泡到APS溶液中一段时间；

(3)然后将浸泡后的水凝胶块取出放置到含吡咯溶液(溶剂为缓冲液)的玻璃瓶后避光静置充分反应。

作为优选，方法一步骤(1)中β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液中的缓冲液的pH为3-6，优选pH为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液；漆酶浓度为1-10mg/mL；丝蛋白、漆酶的质量比为(0.01-0.5):(1-30)。

作为优选，方法一步骤(2)中三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂用水溶解，优选浓度为5-30mM，更优选20mM；APS去离子水溶解，浓度优选为0.5-2M。步骤(2)反应体系用量关系为每20mg的丝素蛋白对应1-20μL Ru(II)催化剂溶液，1-30μL APS的水溶液；冷光灯下照射时间5min-1h，优选10min；吡咯溶液的溶剂选pH为3-6的缓冲液，优选4.5的醋酸钠缓冲液，吡咯浓度选为10m M-500mM，优选200mM；优选反应过程通入纯氧气；反应温度为20-90℃，优选40-60℃。

作为优选，方法二步骤(1)中三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂用水溶解，优选浓度为5-30mM，更优选20mM；APS去离子水溶解，浓度优选为0.5-2M。方法二步骤(2)β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶浸泡到APS溶液中，时间选为1-20min，优选5-10min；方法二步骤(3)吡咯浓度选为10mM-500mM，优选200mM，吡咯溶液的溶剂选pH为3-6，优选pH为4.5的磷酸盐缓冲液；反应温度选择0-50℃，优选0-4℃。

无论方法一还是方法二，为了使更多的聚吡咯均匀的附着在胶内孔壁和胶表面，反应过程中的水凝胶都优选静置状态。作为优选，方法二中4℃低温的环境可以促进吡咯聚合生成规则性更高的大分子晶体，导电性能更强，可达到0.8-1.2S·cm-1。

丝素蛋白材料因为有良好的生物相容性被广泛应用于药物传输释放，生物传感器元件等领域。但是传统的丝蛋白水凝胶材料容易碎裂断裂且不能修复而在应用上受到限制。本专利发明的可自愈合水凝胶材料大大的弥补了这一不足，并在此基础上通过一些化学手段扩展了其可塑性及导电性，这一材料可作为柔性导电材料和组织修复材料施展功效。

附图说明

图1为发明实施例2制备的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶之自愈合性能(上图为独立分开的较，下图为自愈合之后的胶)。

图2为发明实施例2制备的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶之可塑性能，可以塑成任何形状的结构。

图3为发明实施例2制备的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶及明实施例4利用上述方法一与方法二制备的再修饰聚吡咯水凝胶。

图4为发明实施例4方法2制备结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶之柔韧性，可以任意弯曲。

图5为发明实施例4方法2制备结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶之导电性。

图6为发明实施例4制备结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶之自愈合性能(上图为独立分开的较，下图为自愈合之后的胶)。

具体实施方式

结合附图对本发明的进行一个详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

一种新型的β-环糊精修饰的丝素蛋白的制备方法，包括如下步骤：

(1)500mgβ-环糊精溶于12.5mL二甲基亚砜中，加入375mg戴斯-马丁试剂(D ess-Martin Periodinane，DMP)，室温下搅拌一小时后经丙酮沉淀、离心、冻干后得到醛基修饰β-环糊精。

(2)5mg醛基修饰β-环糊精与50mg丝素蛋白粉末混合溶解于0.5mL磷酸盐缓冲液并充分反应。

实施例2

一种新型的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶的制备方法，实施例1的β-环糊精修饰的丝素蛋白溶液经室温静置成胶。

实施例3

一种新型的结合聚吡咯的丝素蛋白水凝胶的制备方法，包括但不限于以下步骤：方法一(酶法制备)：

(1)用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)0.5mL溶解丝素蛋白50mg以及漆酶3mg；(2)加入浓度为20mM三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂水溶液2μL和1M过硫酸铵(APS)水溶液3μL，于冷光灯下照射10min成胶；将水凝胶放置在含吡咯(200mM)的醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)的玻璃瓶中，持续通入氧气5mi n，在50℃下避光静置充分反应即可。

方法二(化学合成法制备)：

(1)用磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)0.5mL溶解丝素蛋白50mg；磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾(KH2PO4)的浓度为0.1M，磷酸氢二钠(Na2HPO4)的浓度为0.1M；

(2)然后加入20mM三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂水溶液2μL和1M过硫酸铵(APS)水溶液3μL，于冷光灯下照射10min成胶，将水凝胶从模具中取出并浸泡到APS溶液中5min；

(3)将浸泡后的水凝胶块取出放置在含吡咯(200mM)的磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)的玻璃瓶中，在4℃下避光静置充分反应。

实施例4

一种新型的结合聚吡咯的β-环糊精修饰的丝素蛋白水凝胶的制备方法，包括但不限于以下步骤：

方法一(酶法制备)：

(1)用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)0.5mL溶解5mg醛基修饰的β-环糊精和50mg丝素蛋白静置12小时后加入3mg漆酶；

(2)加入20mM三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂水溶液2μL和1M过硫酸铵(APS)水溶液3μL，于冷光灯下照射10min成胶；将水凝胶放置在含吡咯(200mM)的醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)的玻璃瓶中，持续通入氧气5min，在50℃下避光静置充分反应即可。

方法二(化学合成法制备)：

(1)用磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)0.5mL溶解5mg醛基修饰的β-环糊精和50mg丝素蛋白静置12小时，磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾(KH2PO4)的浓度为0.1M，磷酸氢二钠(Na2HPO4)的浓度为0.1M；

(2)然后加入20mM三联吡啶氯化钌(Ru(II))催化剂2μL和1M过硫酸铵(A PS)3μL，于冷光灯下照射10min成胶，将水凝胶从模具中取出并浸泡到APS溶液中5min；

(3)将浸泡后的水凝胶块取出放置在含吡咯(200mM)的磷酸盐缓冲液(pH＝4.5)的玻璃瓶中，在4℃下避光静置充分反应

所述的自愈合性能的测试：将两块胶轻微接触，常温下保持2min以上水凝胶即可粘合在一起。

一种丝素蛋白基自愈合或/和导电水凝胶的制备专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。