专利摘要

2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物及其制备方法，属于有机化学合成技术领域。所述制备方法为：在无水醇溶剂中，以苊醌和吲哚类化合物为原料，在磺酸类化合物的存在下进行反应，反应完全后，将反应液冷却到室温，加入蒸馏水析出黄色固体粉末，抽滤用无水乙醇洗涤，真空干燥得2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物。本发明用无水醇作溶剂，以磺酸类化合物作为催化剂，其原料简单易得、对设备要求低、反应条件温和、催化效果好、操作程序简便，得到的产物收率高达97%以上，纯度高达99%以上，其结构经核磁共振认证，适于工业化生产。

权利要求

1.2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物，其结构如通式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

其中：R₁，R₂，R₃各自独立选自下列之一：

（1）烷基；

（2）芳香基；

（3）芳烷基；

（4）环烷基；

（5）杂环基；

（6）-COOH，-SO₃H，-NH₂，-CN，-NC，-OH，-F，-Cl，-Br，-I；

（7）含-COOH，-SO₃H，-NH₂，-CN，-NC，-OH，-F，-Cl，-Br，-I的基团；

（8）含酯基，磺酸酯基，磷酸酯基的基团；

（9）仲胺，叔胺类基团。

2.一种根据权利要求1所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：在无水醇溶剂中，以式（Ⅲ）所示的苊醌和式（Ⅱ）所示的吲哚类化合物为原料，在磺酸类化合物的存在下进行反应，经后处理得到式（Ⅰ）所示的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物，其中，式（Ⅱ）中的R₁，R₂，R₃ 分别与式（I）中的R₁，R₂，R₃相同，所述的无水醇溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、正丁醇，优选为无水乙醇。

3.

（Ⅱ）                   （Ⅲ）

根据权利要求2所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的磺酸类化合物为烷基、芳香基、烷基芳基、环烷基或杂环基取代的磺酸。

4.根据权利要求2所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的磺酸类化合物为C₁-C₆烷基磺酸、苯磺酸、苯环上的氢被C₂-C₆烷基取代的苯磺酸、苯环上的氢被C₁-C₆烷氧基取代的苯磺酸、苯环上的氢被卤素取代的苯磺酸、呋喃基磺酸、吡咯基磺酸、噻吩基磺酸、吡啶基磺酸、喹啉基磺酸、呋喃甲基磺酸、吡咯甲基磺酸、噻吩甲基磺酸、吡啶甲基磺酸、喹啉甲基磺酸或樟脑磺酸。

5.根据权利要求4所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的磺酸类化合物为苯磺酸或樟脑磺酸。

6.根据权利要求2所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于式（Ⅲ）所示的苊醌和式（Ⅱ）所示的吲哚类化合物的投料摩尔比为1.0 : 2.0~2.4，优选投料摩尔比为1.0 : 2.0；所述磺酸类化合物与式（Ⅲ）所示化合物的投料摩尔比为0.05~1.0 : 1.0。

7.根据权利要求2所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的式（Ⅲ）所示的苊醌与磺酸类化合物的投料摩尔比为1.0 : 0.05~1.0，优选投料摩尔比为1.0 : 0.1。

8.根据权利要求2所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为10~100℃，反应时间为10~30分钟。

9.根据权利要求8所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为80℃，反应时间为15分钟。

10.根据权利要求2所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于后处理方法如下：反应完全后,将反应液冷却到室温，加入蒸馏水析出黄色固体粉末，抽滤，用无水乙醇洗涤, 真空干燥得产物。

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物及其制备方法。

背景技术

在药物学、医学和生物化学领域，吲哚衍生物是一系列重要的杂环化合物。其中，从许多陆地或海洋天然产物如被囊动物和海绵中提取的双吲哚甲烷类化合物（BIAs）表现出多种多样的药物活性,已被广泛应用于治疗纤维性肌痛、慢性疲劳、过敏性肠综合症等。研究表明，这类物质还可有效抑制雌激素依赖性和非依赖性乳腺肿瘤细胞的增殖扩散。因此，双吲哚甲烷类化合物（BIAs）的合成一直是有机化学领域的重要研究方向。

查阅资料, 发现通过吲哚和醛或酮反应来制备双吲哚甲烷类化合物（BIAs）已有报道，许多路易斯酸、杂多酸和离子液体等都可以很好地催化此类反应。然而，通过吲哚和苊醌反应来制备双吲哚甲烷类化合物的报道不多。最近Feng Guo-liang等报道了在研磨条件下，以固体超强酸SO4^2-/TiO₂ 为催化剂来制备2,2-二（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物，并通过柱层析法提纯 (Feng Guo-liang, Chinese Chemical Letters. 2010, 21, 1057)。显然，该方法产率较低，操作程序繁琐，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种快捷、高效、产率高且适于工业化生产的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物及其制备方法。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物，其结构如通式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

其中：R₁，R₂，R₃各自独立选自下列之一：

（1）烷基；

（2）芳香基；

（3）芳烷基；

（4）环烷基；

（5）杂环基；

（6）-COOH，-SO₃H，-NH₂，-CN，-NC，-OH，-F，-Cl，-Br，-I；

（7）含-COOH，-SO₃H，-NH₂，-CN，-NC，-OH，-F，-Cl，-Br，-I的基团；

（8）含酯基，磺酸酯基，磷酸酯基的基团；

（9）仲胺，叔胺类基团。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：在无水醇溶剂中，以式（Ⅲ）所示的苊醌和式（Ⅱ）所示的吲哚类化合物为原料，在磺酸类化合物的存在下进行反应，经后处理得到式（Ⅰ）所示的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物，其中，式（Ⅱ）中的R₁，R₂，R₃ 分别与式（I）中的R₁，R₂，R₃相同，所述的无水醇溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、正丁醇，优选为无水乙醇。

（Ⅱ）                          （Ⅲ）

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的磺酸类化合物为烷基、芳香基、烷芳基、烷氧芳基、环烷基或杂环基取代的磺酸。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的磺酸类化合物为C₁-C₆烷基磺酸、苯磺酸、苯环上的氢被C₂-C₆烷基取代的苯磺酸、苯环上的氢被C₁-C₆烷氧基取代的苯磺酸、苯环上的氢被卤素取代的苯磺酸、呋喃基磺酸、吡咯基磺酸、噻吩基磺酸、吡啶基磺酸、喹啉基磺酸、呋喃甲基磺酸、吡咯甲基磺酸、噻吩甲基磺酸、吡啶甲基磺酸、喹啉甲基磺酸或樟脑磺酸。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的磺酸类化合物为苯磺酸或樟脑磺酸。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于式（Ⅲ）所示的苊醌和式（Ⅱ）所示的吲哚类化合物的投料摩尔比为1.0 : 2.0~2.4，优选投料摩尔比为1.0 : 2.0；所述磺酸类化合物与式（Ⅲ）所示化合物的投料摩尔比为0.05~1.0 : 1.0。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的式（Ⅲ）所示的苊醌与磺酸类化合物的投料摩尔比为1.0 : 0.05~1.0，优选投料摩尔比为1.0 : 0.1。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为10~100℃，反应时间为10~30分钟。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为80℃，反应时间为15分钟。

所述的2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于后处理方法如下：反应完全后，将反应液冷却到室温，加入蒸馏水析出黄色固体粉末，抽滤用无水乙醇洗涤，真空干燥得产物。

其反应方程式如下：

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1）本发明采用无水醇作溶剂，特别是无水乙醇，可自然降解，不污染环境，避免使用卤代烃等环境污染性溶剂，价廉易得、反应条件温和、后处理方便，且溶剂可以回收并重复利用，降低了生产成本，能提高经济效益；

2）本发明以常规的磺酸类化合物作为催化剂，其催化效率好，大大提高了反应速率；

3）本发明原料简单易得、对设备要求低、反应条件温和、操作程序简便，得到的产物收率高达97%以上，纯度高达99%以上，其结构经核磁共振认证，适于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的描述：

催化剂对该反应的影响：选用表1中的不同的催化剂（0.1 mol），以苊醌（0.5 mmol）、吲哚（1.0 mmol）为原料，在乙醇中回流反应，至原料苊醌反应完全，其反应方程式如下：

具体实验结果见表1。从表1可以看出，使用H₃BO₃和L-proline 作催化剂时，需要12 h才能反应完全，产率分别49％和59%；使用NiCl₂·6H₂O和ZnCl₂作催化剂时，在6～7 h内可反应完全，产率分别达到69%和76%；使用CAN和I₂作催化剂时，在2h内可以反应完全，产率分别为65%和77%；使用p-TSA作催化剂时，0.5h可反应完全，产率达到92%；使用樟脑磺酸（CSA）作催化剂时，0.25h可反应完全，产率达到99%；第九次实验作为p-TSA作催化剂时的对比实验，在室温时1 h给出90%收率，以上结果表明，磺酸类化合物可以高效催化该反应，樟脑磺酸的催化效果最好。

表1催化剂对反应的影响

通过下述具体实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

在一个50mL圆底烧瓶中，加入91mg苊醌（MW=182，0.5mmol），117mg吲哚(MW=117，1.0mmol)，11.6mg樟脑磺酸（CSA）(MW=232，0.05mmol)，5mL无水乙醇，反应液在80℃下回流搅拌15分钟（反应进程用TLC跟踪监测，展开剂：60-90石油醚：乙酸乙酯= 2:1，体积比）。反应完全后，将反应液冷却到室温，加入5mL蒸馏水，析出黄色固体粉末，抽滤，用1mL冷的无水乙醇洗涤2次，真空干燥得产物197.0mg，产率99%，HPLC测纯度为99.5%。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 10.98 (s, 2H, NH), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04–7.97 (m, 2H), 7.91–7.88 (m, 1H), 7.71–7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02–6.99 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 202.6, 143.9, 139.6, 137.0, 132.0, 131.5, 130.5, 129.0, 128.8, 125.8, 124.6, 124.1, 122.2, 121.7, 121.0, 120.6, 118.3, 114.9, 111.7, 57.7。

实施例2

对比例，其他操作同实施例1。反应液在20℃下搅拌15分钟，按照实施例1处理，得产物185.0mg，产率93%。

实施例3

对比例，其他操作同实施例1。反应液在40℃下搅拌15分钟，按照实施例1处理，得产物189.1mg，产率95%。

实施例4

对比例，其他操作同实施例1。反应液在60℃下搅拌15分钟，按照实施例1处理，得产物193.0mg，产率97%。

实施例5

对比例，其他操作同实施例1。只是用甲醇替代乙醇，反应液在回流温度65℃下搅拌15分钟，按照实施例1处理，得产物185.0mg，产率93%。

实施例6

对比例，其他操作同实施例1。只是用正丙醇替代乙醇，反应液在回流温度95℃下搅拌15分钟，按照实施例1处理，得产物153.1mg，产率76.9%。

实施例7

对比例，其他操作同实施例1。只是用正丁醇替代乙醇，反应液在回流温度118℃下搅拌10分钟，参照实施例1，溶液为黑色，加1毫升水再处理，抽滤得黑黄色产物，产率31.6%。

实施例8

在一个50mL圆底烧瓶中，加入91mg苊醌（MW=182，0.5mmol），131mg 1-甲基吲哚(MW=131，1.0mmol)，8.6mg对甲基苯磺酸(MW=172，0.05mmol)，5mL无水乙醇，反应液在80℃下回流搅拌15分钟（反应进程用TLC跟踪监测，展开剂：60-90石油醚：乙酸乙酯 = 2:1，体积比）。反应完全后，将反应液冷却到室温，加入5 mL蒸馏水，析出黄色固体粉末，抽滤，用1mL冷的无水乙醇洗涤2次，真空干燥得产物209.0mg，产率98%，HPLC测纯度为99.4%。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06–7.96 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11–7.00 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.79(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H, CH₃); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 202.4, 143.7, 137.4, 132.1, 131.4, 130.5, 129.0, 128.8, 128.7, 126.1, 124.1, 122.3, 121.7, 121.1, 120.7, 118.5, 113.9, 109.8, 57.4, 32.3。

实施例9

在一个50mL圆底烧瓶中，加入91mg苊醌（MW=182，0.5mmol），131mg 2-甲基吲哚(MW=131，1.0 mmol)，4.8 mg甲基磺酸(MW=96，0.05 mmol)，5 mL无水乙醇,反应液在80℃下回流搅拌15分钟（反应进程用TLC跟踪监测，展开剂：60-90石油醚：乙酸乙酯 = 2:1，体积比）。反应完全后，将反应液冷却到室温，加入5 mL蒸馏水，析出黄色固体粉末，抽滤，用1mL冷的无水乙醇洗涤2次，真空干燥得产物209.0 mg，产率98%，HPLC测纯度为99.4%。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 10.90 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07–7.99 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87(dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56– 6.50 (m, 2H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H, CH₃), 1.79 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 202.0, 144.0, 140.0, 135.0, 134.9, 133.6, 133.3, 132.7, 131.6, 130.3, 128.9, 128.7, 127.6, 127.3, 124.0, 122.2, 121.8, 119.7, 119.6, 119.5, 119.4, 118.0, 117.9, 110.9, 110.3, 110.1, 57.5, 13.4, 13.3。

实施例10

在一个50mL圆底烧瓶中，加入91mg苊醌（MW=182，0.5 mmol），147mg 5-甲氧基吲哚(MW=147，1.0 mmol)，7.9mg苯磺酸(MW=158，0.05 mmol)，5mL无水乙醇，反应液在80℃下回流搅拌15分钟（反应进程用TLC跟踪监测，展开剂：60-90石油醚：乙酸乙酯 = 2:1,体积比）。反应完全后，将反应液冷却到室温，加入5mL蒸馏水，析出黄色固体粉末，抽滤，用1mL冷的无水乙醇洗涤2次，真空干燥得产物230.9mg，产率97%，HPLC测纯度为99.4%。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 10.82 (s, 2H, NH), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.92–7.87 (m, 1H), 7.74–7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 3.40 (s, 6H, OCH₃); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 202.8, 152.5, 143.8, 139.7, 132.2, 132.0, 131.7, 130.4, 129.0, 128.8, 126.2, 125.4, 124.0, 122.0, 121.7, 114.2, 112.1, 110.4, 103.2, 57.6, 54.9。

2,2-双（1H-吲哚-3-基）-2H-苊-1-酮类化合物及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。